Warianty genów raka piersi: oddzielanie szkodliwych od nieszkodliwych czesc 4

Mysi Brca1 jest niezbędny do przeżycia hodowanych komórek ES, jak również do rozwoju zarodkowego, czyniąc ratowanie śmiertelności wygodnym markerem ludzkiej funkcji BRCA1. Wstępne badanie 3 znanych mutacji powodujących mutacje w domenach RING lub BRCT ujawniło śmiertelność komórek po wywołanym przez rekombinazy rekombinacji mysiego genu Brca1, podczas gdy podejrzewany wariant obojętny BRCA1, M1652I, przywracał żywotność na poziomach podobnych do dzikiego typ ludzki BRCA1. Podobnie M1652I był jedynym wariantem ratowania rozwoju embrionalnego. Po tej wstępnej walidacji przeprowadzono testy dodatkowych alleli VUS i mutantów BRCA1 z niedoborem fosforylacji pod kątem funkcji odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Z tego badania wynika kilka ważnych koncepcji (15). Klinicznie rozpoznane szkodliwe mutacje missense w obrębie domen BRCA1 RING i BRCT są związane z wysoką penetracją raka i w tym modelu były niezgodne z żywotnością komórek, co sugeruje, że interakcja BRCT z jego bezpośrednimi partnerami wiążącymi (Abraxas, Brip1 / FANCJ i CtIP) jest niezbędna dla zarówno żywotność, jak i supresja guza. Jest nieco zaskakujące, że fenotyp pośredni nie pojawił się w tym ustawieniu, biorąc pod uwagę, że zmutowane myszy BRCA1 BRCT-y przetrwały 3. 5 dni dłużej podczas embriogenezy niż myszy z całkowitą delecją Brca1 (17). Co więcej, eksperymenty z nokautem myszy wskazują, że mutacje BRCA1 w regionie kodującym egzon 11y są zdolne do podtrzymywania żywotności i nadal nadają podatność na nowotwór (18). Uderzająca korelacja pomiędzy wsparciem żywotności komórek ES i supresją nowotworu w ludzkim systemie odtwarzania BAC może odzwierciedlać zwiększoną zależność komórek ES od naprawy DNA za pośrednictwem HR w porównaniu z innymi typami komórek. Interesujące będzie ustalenie, czy wsparcie żywotności ES jest nierozerwalnie związane z supresją nowotworów dla wszystkich alleli BRCA1 w tym układzie rekonstytucji BAC. Autorzy wykorzystują również swój system rekonstytucji, aby rzucić światło na podstawowe pytania dotyczące fosforylacji indukowanej przez DNA (15). Kinaza ataksja telangiektazja zmutowana (ATM) i ataksja teleangiektazja oraz zależna od Rad3 (ATR) w dużym stopniu fosforylują BRCA1 po uszkodzeniu DNA (19, 20). W jaki sposób inicjowane są te zdarzenia fosforylacji i ich znaczenie dla reakcji uszkodzenia DNA zależnego od BRCA1 są nieznane. Autorzy ujawniają nieoczekiwaną funkcję zależnej od cyklin 2 zależnej od fosforylacji BRCA1 za pośrednictwem kinazy 2 (zależnej od Cdk2) przy selenie 497 jako potencjalny odźwierny dla kolejnych fosforylacji przez ATM / ATR. Ekspresja ludzkiego mutanta BRCA1 S1497A silnie zmniejszyła się późniejsza indukowana promieniowaniem jonizującym (indukowana przez IR) zależna od ATM / ATR fosforylacja na BRCA1 i nadawana czułość IR
[podobne: krem pomidorowo paprykowy, diamed kraków, laboratorium biała podlaska ]
[przypisy: przychodnia cepelek, diamed kraków, sirupus plantaginis ]