Warianty genów raka piersi: oddzielanie szkodliwych od nieszkodliwych ad

Większość VUS to substytucje pojedynczych nukleotydów (zwane również allelami błędnymi), które prowadzą do pojedynczej zmiany aminokwasu. Niektóre mutacje typu missens wyraźnie zmieniają funkcje BRCA1, takie jak te, które występują w domenach palca RING lub BRC (BRCA) lub indukują przesunięcia ramek poprzez zmianę miejsc składania. Niestety, dla większości VUS nie jest znany wpływ na funkcję białka. Szacuje się, że około 10% osób poddawanych badaniom genetycznym mutacji BRCA1 i BRCA2 będzie miało VUS (6), z wyższym odsetkiem VUS w populacjach pochodzenia pozaeuropejskiego, w którym testowano mniej osób. Tak więc kobiety, które już odczuwają znaczny niepokój w związku z ryzykiem zachorowania na raka, otrzymują niejednoznaczne informacje, gdy dowiedzą się, że mają VUS BRCA. Przypisanie ryzyka allelom VUS staje się w konsekwencji trudnym i zbyt powszechnym scenariuszem w warunkach klinicznych. Opisano kliniczne podejścia do oceny VUS (7), w tym testowanie w rodzinie w celu ustalenia, czy istnieje kosegregacja VUS z chorobą, a także badanie różnic w częstości występowania VUS pomiędzy przypadkami i kontrolami. Takie podejścia mają ograniczenia, a ostatecznie najważniejsze jest to, czy VUS powoduje zmianę funkcji białka. Aby rozwiązać ten problem, naukowcy zastosowali niezliczoną liczbę podejść. Większość z tych testów ma charakter pośredni i, choć jest informacyjny, nie mierzy fizjologicznej aktywności BRCA1 w kontekście komórki ssaczej. Dane w przeważającej mierze wiążą aktywność supresji nowotworów BRCA1 i BRCA2 z naprawą DNA poprzez rekombinację homologiczną (HR) (8). Ta podstawowa przesłanka została ujawniona w przełomowych eksperymentach przeprowadzonych przez Scully i Livingston, a Sharan i Bradley wykazali, że BRCA1 i BRCA2 kolokalizują i biochemicznie oddziałują z rekombinazą RAD51 w miejscach uszkodzenia DNA (9, 10). BRCA1 jest, przynajmniej częściowo, białkiem rusztowania, które utrzymuje wiele interakcji białko-białko z innymi białkami naprawy DNA, aby pozytywnie wpływać na HR, z których wiele jest produktem samych genów podatności na raka (11, 12). Allele BRCA1, które zakłócają te interakcje, są zawsze upośledzone pod względem funkcji odpowiedzi na uszkodzenie DNA i są uważane za istotne klinicznie. Allele VUS w domenie aminoterminal RING można również łatwo ustalić w testach ligazy in vitro E3 ligazy ubikwitynowej jako drugi sposób określenia, czy VUS powoduje upośledzenie czynnościowe (Figura 1A). Potwierdzone zmiany rakotwórcze BRCA1 zmiany w domenie RING in vitro aktywność ligazy ubikwityny BRCA1 E3 (13, 14). Niedobór interakcji jest jednak ograniczonym sposobem analizy VUS BRCA1, ponieważ wiele z tych zmian sensusem nie jest mapowanych ani na domenę RING, ani na powierzchnie oddziaływań białkowych na BRCA1.
[więcej w: dieta bezglutenowa efekty, krem pomidorowo paprykowy, owsianka na wodzie przepis ]
[podobne: lekarz medycyny pracy stargard, dna moczanowa icd 10, profichol forte ]