Analizy szlaków docelowych genów

ZnalezionePoprzez integrację nakładającego się sekwencjonowania RNA mRNA i miRNA w sparowanych zachowanych i uszkodzonych próbkach chrząstki OA, przedstawiliśmy pierwszy kompleksowy, specyficzny dla OA, interakcji miRNA. W tym celu zidentyfikowaliśmy 142 miRNA i 2387 genów o istotnym DE między uszkodzoną i zakonserwowaną chrząstką. Dzięki rygorystycznemu schematowi priorytetyzacji stworzyliśmy nowy, spokrewniony z OA, miRNA, proton z 62 miRNA i ich 238 prawdopodobnie docelowych mRNA. Kolejne analizy szlaków docelowych genów miRNA wykazały znaczące wzbogacenie genów, które działają między innymi w pozytywnej regulacji aktywności GTPazy i rozwoju układu nerwowego. Aby umożliwić biologiczną interpretację niektórych wyróżnionych klastrów, przeprowadzono eksperymenty walidacji funkcjonalnej z antagomirami i mimikami. Zaobserwowaliśmy, że naśladowcy miR-143-3 p, z pojedynczą korelacją z genami GHR, SMAD3, AMIGO1 i DCAKD, wykazywali konsekwentny odwrotny wpływ na ekspresję genów. Z drugiej strony, antagomirs i imitacje miR-99a-3p i miR-329-3 p, oba sparowane z genami WNT9A, FZD1 i GDF6 , miały stały wpływ na ekspresję genu, ale w zmiennych kierunkach. Łącznie, nasze dane sugerują, że oddziałujące poziomy miRNA wspólnie wpływają na ekspresję genów w chrząstce, ale są przykładem złożoności funkcjonalnej weryfikacji sieci miRNA-mRNA.
[patrz też: zakwasy wikipedia, przychodnia nova chojnice, przychodnia cepelek ]

IL-1 i miażdżyca: mysi zwrot w ewoluującą ludzką historię cd

Obserwacja ta spotkała się z dużym zainteresowaniem ze względu na jasną ścieżkę łączącą inflammasom z miażdżycą tętnic oraz implikacje dla nowych podejść terapeutycznych (10, 16, 17). Anty-IL-1. terapia i ostre zdarzenia wieńcowe: badanie kliniczneZwracane przez dane łączące inflamasom / NL-1 NLRP3. droga do aterogenezy (12, 13) i wcześniejsze prace wskazujące na przyczynową rolę IL-1. w promowaniu miażdżycy u myszy (18, 19), niedawno rozpoczęto ambitne badanie kliniczne. Continue reading „IL-1 i miażdżyca: mysi zwrot w ewoluującą ludzką historię cd”

Immunoterapia anty-TNF i reaktywacja gruźlicy: ujawniono inny mechanizm

Immunoterapia anty-TNF zrewolucjonizowała leczenie niektórych chorób zapalnych, takich jak RA. Jednakże głównym problemem jest to, że pacjenci otrzymujący tę terapię mają zwiększone ryzyko infekcji grzybiczej i bakteryjnej, szczególnie reaktywacji utajonej gruźlicy (TB). W tym numerze JCI, próbując zrozumieć, w jaki sposób immunoterapia anty-TNF wpływa na mechanizmy gospodarza wymagane do kontrolowania TB, Bruns i współpracownicy badali wpływ infliksymabu terapeutycznego anty-TNF na specyficzne ludzkie limfocyty Mycobacterium tuberculosis (patrz odnośny artykuł początek na stronie 1167). Autorzy podają, że podzbiór CD45RA + wyrażający granulkiny komórek T CD8 + efektorowych, który przyczynia się do zabijania wewnątrzkomórkowej M. tuberculosis, jest zubożony in vivo przez infliksymab u pacjentów z RZS i że komórki te są podatne na lizę za pośrednictwem dopełniacza. Continue reading „Immunoterapia anty-TNF i reaktywacja gruźlicy: ujawniono inny mechanizm”

Alchemia naprawy ścięgien: elementarz dla szalonego naukowca (S)

Podczas rozwoju kręgowców, mezenchymalne komórki progenitorowe zdolne do tworzenia kości, chrząstki, mięśni, tłuszczu lub ścięgien powstają z grzebienia nerwowego lub somitycznej mezodermy. Programy transkrypcyjne określające losy komórek mezenchymalnych są inicjowane i modyfikowane przez sygnały parakrynne dostarczane przez TGF-a. Przyłącza się do członków nadrodziny i pośredniczy częściowo w regulowanym montażu kompleksów wielobiałkowych czynników transkrypcyjnych zawierających smad. W tym wydaniu JCI Hoffmann i współpracownicy stwierdzili, że aktywacja Smad8 prowadzi do tworzenia się ścięgien z komórek C3H10T1 / 2, mysich linii komórkowych, które podsumowują wiele cech normalnych multipotencjalnych komórek mezenchymalnych (patrz odnośny artykuł zaczynający się na stronie 940). Komórki zaprogramowane na los komórek tenocytów in vitro wytwarzały szczepy tenogenic in vivo. Continue reading „Alchemia naprawy ścięgien: elementarz dla szalonego naukowca (S)”

Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych cd

Jednak powód, dla którego układ odpornościowy nie chce aktywnie próbkować antygenów jelitowych ze światła, jest mniej oczywisty. Taki mechanizm może wspomagać przedłużone dostarczanie antygenu dla zależnej od limfocytów T i niezależną od komórek T produkcję IgA (14). Alternatywnie, aktywne pobieranie próbek małych ilości antygenów jelitowych może być zaangażowane w indukowanie i utrzymywanie tolerancji komórek T w stosunku do jelitowej flory bakteryjnej. Ryc. 1Jak jelita DC wyczuwają florę bakteryjną. Continue reading „Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych cd”

Mokre lub suche: labirynty wodne do przetłumaczenia dla myszy i ludzi ad 5

Dodatkowo, zwiększona tendencja do pływania tigmotaktycznego (22) może wskazywać na lęk, bezradność lub nieelastyczność poznawczą. Jeśli te myszy rzeczywiście mają upośledzoną elastyczność, być może ich słaba wydajność w ukrytym labiryncie jest spowodowana ciągłym poszukiwaniem widocznego celu. Ponadto, biorąc pod uwagę, że deficyty poznawcze w AD wykraczają poza takie uczenie się i pamięć, w tym z uwagi i deficyty funkcjonowania wykonawczego, przyszłe badania mogłyby przetestować te myszy i pacjentów na dostępnych bateriach zadań międzygatunkowych, jak dyskutowano w odniesieniu do innych chorób (3, 23). Podejście opisane przez Possina i in. stanowi doskonały pierwszy krok w kierunku bezpośrednich badań translacyjnych, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo zabiegów prokognitywnych, które wypełniają przerwę od stołu do łóżka. Continue reading „Mokre lub suche: labirynty wodne do przetłumaczenia dla myszy i ludzi ad 5”

Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka cd

Ford, wykorzystał transgeniczny model myszy, aby pokazać, że ukierunkowana ekspresja w komórkach nabłonka sutka w Six1, uprzednio wykazanym białku związanym z rakiem piersi i innymi nowotworami, jest wystarczająca do indukowania EMT, rozwoju nowotworu i amplifikacji komórek o charakterystyce CSC (15 , 16). Six1 stymuluje progresję guza sutka przez indukcję genów Homeobox EMT (Hox) kodujących rozległą rodzinę konserwatywnych czynników transkrypcyjnych określanych jako homeoproteiny, których członkowie są zaangażowani w prawie każdy etap rozwoju embrionalnego, kontrolując proliferację, śmierć komórki i morfogenezę. Deregulacja ekspresji genu Hox została stwierdzona w wielu typach nowotworów i chociaż nie zidentyfikowano bezpośredniego związku przyczynowo-skutkowego między zwiększoną ekspresją a rozwojem raka w przypadku większości genów Hox, te, u których stwierdzono zwiększoną ekspresję w raku, zazwyczaj wiążą się ze słabo zróżnicowanymi typami komórek podczas rozwój (17). Six1 to homeoproteina, która jest niezbędna do rozwoju wielu narządów i jest zwiększona w proliferujących populacjach prekursorowych w stosunku do zróżnicowanych tkanek dorosłych (18). Sześć1 po raz pierwszy zidentyfikowano jako zwiększoną ekspresję w komórkach raka piersi w 1998 r. Continue reading „Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka cd”

Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T

Doniesienia o nowotworach związanych z insercyjną aktywacją protoonkogenów przez wektory retrowirusowe wzbudziły poważne obawy dotyczące bezpieczeństwa w dziedzinie terapii genowej. Konieczna jest natychmiastowa modyfikacja obecnych podejść, aby zminimalizować szkodliwe konsekwencje mutagenezy insercyjnej. W tym numerze JCI, Adjali i jego współpracownicy donoszą o traktowaniu myszy SCID pozbawionych białkowej kinazy tyrozynowej o masie cząsteczkowej 70 kDa, ZAP-70, z bezpośrednią iniektatyczną iniekcją lentiwirusowego wektora ekspresyjnego z komórek T wyrażającego ZAP-70f, co zaowocowało w rekonstytucji komórek T. Stosowanie wektorów lentiwirusowych i transfer genów in situ może stanowić bezpieczniejsze podejście niż stosowanie wektorów retrowirusowych do przeniesienia genów ex vivo do HSC, unikając 3 czynników potencjalnie związanych z białaczką, mianowicie celów HSC, transdukcji ex vivo i ekspansji oraz standardowego wirusa opartego na białaczce molekularnej. wektory retrowirusowe. Continue reading „Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T”

Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca cd

Jedyną możliwością jest to, że może istnieć modyfikator genetyczny lub środowiskowy, który jest absolutnie niezbędny do uzyskania efektu. Ponieważ pierwotne dowody powiązania w dużej mierze opierały się na założeniu ścisłego dziedziczenia monogenicznego, a ponieważ złagodzenie tego założenia prawdopodobnie spowodowałoby, że dowód na powiązanie byłby o wiele mniej znaczący, wywołanie nieokreślonego miejsca modyfikatora może faktycznie osłabić argumenty dotyczące MEF2A zamiast go wzmocnić. . Po drugie, częstość zmian missense w CAD i kontrolach nie dostarcza alternatywnego argumentu na poparcie przyczynowej roli zmian MEF2A w CAD i / lub MI. Częstość występowania rzadkich, niesynonimicznych zmian w MEF2A stwierdzonych u pacjentów z CAD, ale nie u zdrowych osób z grupy kontrolnej, jest bardzo niska, około 1% w połączonych populacjach badań opublikowanych do tej pory. Continue reading „Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca cd”

Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii

Hemoglobinopatie są spowodowane nieprawidłową strukturą lub syntezą łańcuchów hemoglobiny i stanowią poważne zaburzenia monogenowe. Nowe badanie pokazuje, że wektory lentiwirusowe mogą wyrażać klinicznie istotne poziomy ludzkiej transgenicznej (3 -globiny w krwinkach czerwonych ksenoprzeszczepionych myszy. Chociaż należy zająć się niektórymi kwestiami bezpieczeństwa, to badanie jest ważnym krokiem w kierunku potencjalnych badań klinicznych nad terapią genową w zakresie hemoglobinopatii. Technologia transferu genów ewoluuje, ale z efektami ubocznymi Dla wielu badaczy głównym celem było zastosowanie technologii transferu genów, w której materiał genetyczny (DNA) jest przenoszony do komórek pacjenta w celu zrekompensowania niedoboru genu. We wczesnych latach osiemdziesiątych rozwój wektorów retrowirusowych opartych na wirusach mysiej białaczki (opartych na MLV), pochodzących z naturalnie ewoluowanych wirusów zdolnych do przeniesienia ich materiałów genetycznych z wysoką wydajnością do komórek gospodarza, ułatwił manipulację genetyczną mysich hematopoetycznych komórek macierzystych ( 1, 2). Continue reading „Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii”