Receptor wątroby X otwiera nową bramę do StAR i hormonów steroidowych

Receptory Liver X (LXR) szeroko ograniczają akumulację cholesterolu poprzez regulację ekspresji genów odpowiedzialnych za wypływ cholesterolu i jego przechowywanie. W tym wydaniu JCI, Cummins et al. zgłosić ten LXR. jest zaangażowany w podobną regulację w korze nadnerczy, ale także w znacznym stopniu moduluje syntezę glukokortykoidów (patrz odnośny artykuł od strony 1902). LXR. Continue reading „Receptor wątroby X otwiera nową bramę do StAR i hormonów steroidowych”

Za numerem 3 stoi koza: od Monty Hall do medycyny cd

Te ekspresje genów komórek T są imponująco oddzielnymi pacjentami z chorobą autoimmunologiczną, u których ryzyko nawrotu lub leczenia wzrasta z bardziej łagodnym przebiegiem. Komórki T CD8 + podtrzymują odpowiedź Kluczowym elementem w radzeniu sobie ze znaczną złożonością AAV i SLE było przyjęcie bezsobestowego, bezstronnego podejścia opartego na profilowaniu wielu typów komórek w całym genomie (10). Zamiast rozpoczynać od kilku konkretnych cytokin lub interesującego typu komórek zwierzęcych, wiele typów komórek odpornościowych, w tym limfocyty T CD4 +, limfocyty T CD8 +, limfocyty B, neutrofile i monocyty, indywidualnie profilowano pod kątem sygnatur ekspresji genów. We wcześniejszych pracach (10) autorzy odkryli i zwalidowali powtarzalną sygnaturę ekspresji genów w komórkach T CD8 + (ale nie w innych typach komórek odpornościowych), które silnie korelują z odpowiedzią choroby po wstępnym leczeniu AAV, a następnie wykazali, że ten sam podpis miał podobne wartość prognostyczna w SLE. Zarówno w AAV, jak iw SLE, złe rokowanie było związane ze zwiększoną ekspresją genów kodujących białka zaangażowane w przekazywanie sygnałów przez szlaki IL-7R i TCR, szlaki sygnałowe odpowiedzialne za aktywację limfocytów T i późniejsze rozwijanie populacyjnych komórek T pamięci specyficznych względem antygenu. Continue reading „Za numerem 3 stoi koza: od Monty Hall do medycyny cd”

Nowe role ujawnione dla komórek T i DC w kłębuszkowym zapaleniu nerek

Niewiele wiadomo na temat potencjalnej roli komórek T w zapaleniu kłębuszków nerkowych (GN). GN był historycznie postrzegany jako produkt aktywacji układu dopełniacza za pośrednictwem kompleksu immunologicznego, a obecność autoprzeciwciał sprawiała, że identyfikowanie specyficznych dla komórek T efektorów było trudne do wyjaśnienia. W tym wydaniu JCI, Heymann i in. generują to, co uważają za nowy, transgeniczny mysi model GN, demonstrujący bezpośrednią rolę komórek T CD8 +, aktywowanych limfocytów T CD4 + i DC w patogenezie GN (patrz powiązany artykuł, doi: 10.1172 / JCI38399). Krzepy kłębuszkowe stanowią zróżnicowaną patologiczną i kliniczną podgrupę chorób nerek dzielących wspólny punkt końcowy zapalenia kłębuszków nerkowych. Continue reading „Nowe role ujawnione dla komórek T i DC w kłębuszkowym zapaleniu nerek”

Warianty genów raka piersi: oddzielanie szkodliwych od nieszkodliwych czesc 4

Mysi Brca1 jest niezbędny do przeżycia hodowanych komórek ES, jak również do rozwoju zarodkowego, czyniąc ratowanie śmiertelności wygodnym markerem ludzkiej funkcji BRCA1. Wstępne badanie 3 znanych mutacji powodujących mutacje w domenach RING lub BRCT ujawniło śmiertelność komórek po wywołanym przez rekombinazy rekombinacji mysiego genu Brca1, podczas gdy podejrzewany wariant obojętny BRCA1, M1652I, przywracał żywotność na poziomach podobnych do dzikiego typ ludzki BRCA1. Podobnie M1652I był jedynym wariantem ratowania rozwoju embrionalnego. Po tej wstępnej walidacji przeprowadzono testy dodatkowych alleli VUS i mutantów BRCA1 z niedoborem fosforylacji pod kątem funkcji odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Z tego badania wynika kilka ważnych koncepcji (15). Continue reading „Warianty genów raka piersi: oddzielanie szkodliwych od nieszkodliwych czesc 4”

Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii

Hemoglobinopatie są spowodowane nieprawidłową strukturą lub syntezą łańcuchów hemoglobiny i stanowią poważne zaburzenia monogenowe. Nowe badanie pokazuje, że wektory lentiwirusowe mogą wyrażać klinicznie istotne poziomy ludzkiej transgenicznej (3 -globiny w krwinkach czerwonych ksenoprzeszczepionych myszy. Chociaż należy zająć się niektórymi kwestiami bezpieczeństwa, to badanie jest ważnym krokiem w kierunku potencjalnych badań klinicznych nad terapią genową w zakresie hemoglobinopatii. Technologia transferu genów ewoluuje, ale z efektami ubocznymi Dla wielu badaczy głównym celem było zastosowanie technologii transferu genów, w której materiał genetyczny (DNA) jest przenoszony do komórek pacjenta w celu zrekompensowania niedoboru genu. We wczesnych latach osiemdziesiątych rozwój wektorów retrowirusowych opartych na wirusach mysiej białaczki (opartych na MLV), pochodzących z naturalnie ewoluowanych wirusów zdolnych do przeniesienia ich materiałów genetycznych z wysoką wydajnością do komórek gospodarza, ułatwił manipulację genetyczną mysich hematopoetycznych komórek macierzystych ( 1, 2). Continue reading „Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii”

Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca czesc 4

O ile nie są przeprowadzane badania funkcjonalne i o ile dostępne testy nie mają potwierdzonego związku z chorobą in vivo, trudno jest stwierdzić, które obserwowane zmiany mogą być przyczynowe i które są klinicznie neutralnymi wariantami. (d) Obserwacja mutacji de novo, która występuje u osobnika dotkniętego chorobą (ale nie u jej biologicznych rodziców), co jest wyjątkowo rzadkie, zważywszy na niską spontaniczną szybkość mutacji u ludzi. (e) przekonujące efekty mutacji człowieka w systemie modelowym, takim jak model mysi in vivo z podsumowaniem fenotypu choroby u ludzi. Ponieważ MEF2A był tylko jednym z około 93 kandydujących genów w 15q26, jest oczywiście możliwe, że inny gen w regionie może jeszcze odgrywać rolę w CAD i / lub MI. Należy jednak zauważyć, że chociaż początkowy wynik LOD powyżej 4 jest uważany za znaczący w przypadku badania obejmującego cały genom, wynik ten jest ważny tylko przy założeniu autora, że w rodzinie z 13 z 21 dotkniętych osób, CAD i / lub MI segreguje jako cecha mendlowska, cechująca się autosomalną dominacją (2). Continue reading „Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca czesc 4”

Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T ad

Niedawno przeprowadzono pełny rekonstytucję immunologiczną młodych chłopców za pomocą SCID-X1 przez transdukcję ich komórek szpiku kostnego CD34 + za pomocą wektora onkologirusowego kodującego pospolitą. łańcuch, a następnie reinfuzję transdukowanych komórek bez terapii warunkowej (rys. 1A) (4, 5). Te zachęcające wyniki były pierwszą jednoznaczną demonstracją skuteczności klinicznej terapii genowej. Jednak podekscytowanie było krótkotrwałe, ponieważ 3 z 11 zakwalifikowanych dzieci w tym badaniu klinicznym rozwinęło białaczkę limfocytów T związaną z mutagenezą insercyjną, w szczególności aktywację jedynie domeny 2 czynnika transkrypcyjnego LIMO2 (znanego jako LMO2) (6). Continue reading „Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T ad”

Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka cd

Ford, wykorzystał transgeniczny model myszy, aby pokazać, że ukierunkowana ekspresja w komórkach nabłonka sutka w Six1, uprzednio wykazanym białku związanym z rakiem piersi i innymi nowotworami, jest wystarczająca do indukowania EMT, rozwoju nowotworu i amplifikacji komórek o charakterystyce CSC (15 , 16). Six1 stymuluje progresję guza sutka przez indukcję genów Homeobox EMT (Hox) kodujących rozległą rodzinę konserwatywnych czynników transkrypcyjnych określanych jako homeoproteiny, których członkowie są zaangażowani w prawie każdy etap rozwoju embrionalnego, kontrolując proliferację, śmierć komórki i morfogenezę. Deregulacja ekspresji genu Hox została stwierdzona w wielu typach nowotworów i chociaż nie zidentyfikowano bezpośredniego związku przyczynowo-skutkowego między zwiększoną ekspresją a rozwojem raka w przypadku większości genów Hox, te, u których stwierdzono zwiększoną ekspresję w raku, zazwyczaj wiążą się ze słabo zróżnicowanymi typami komórek podczas rozwój (17). Six1 to homeoproteina, która jest niezbędna do rozwoju wielu narządów i jest zwiększona w proliferujących populacjach prekursorowych w stosunku do zróżnicowanych tkanek dorosłych (18). Sześć1 po raz pierwszy zidentyfikowano jako zwiększoną ekspresję w komórkach raka piersi w 1998 r. Continue reading „Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka cd”

Estrogen odmawia AIRE

Zmiany genetyczne są znanymi przyczynami chorób autoimmunologicznych; jednak występuje znacznie częstsza reakcja autoimmunologiczna u kobiet, co implikuje czynniki specyficzne dla płci w rozwoju choroby. Gen regulatorowy autoimmunizacji (AIRE) przyczynia się do utrzymania centralnej tolerancji, a całkowita utrata funkcji AIRE prowadzi do rozwoju autoimmunologicznego zespołu polendokrynopatii typu 1. W tym wydaniu JCI, Dragin i współpracownicy wykazują, że ekspresja AIRE jest obniżona u kobiet w wyniku zmian za pośrednictwem estrogenu w promotorze AIRE. Związek między estrogenem a redukcją AIRE może przynajmniej częściowo odpowiadać za zwiększoną częstość występowania choroby autoimmunologicznej u kobiet i ma potencjalny wpływ na terapię hormonem płciowym. Choroby autoimmunologiczne: różnice zależne od płci Występowanie chorób autoimmunologicznych rośnie na całym świecie; w związku z tym potrzeba zrozumienia podstaw autoimmunizacji nabrała nowego impulsu. Continue reading „Estrogen odmawia AIRE”

Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych czesc 4

Anatomiczna architektura w różnych częściach GIT odzwierciedla jego rolę funkcjonalną w trawieniu, a także w obronie gospodarza (16). Zatem istnieją wyraźne różnice nie tylko w architekturze jelitowej nabłonka, ale także w gęstości komórek, które są ściśle związane z wrodzoną i adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną, takimi jak komórki wytwarzające czary, komórki Paneth, DC i limfocyty B i T . Ponadto różnice regionalne występują w obecności i gęstości śluzówkowych struktur limfoidalnych, takich jak naszywki Peyer a lub jelita krętego lub izolowane pęcherzyki limfatyczne (16). Jest prawdopodobne, że tkanka limfatyczna w GIT odgrywa ważną rolę w zlokalizowanych odpowiedziach immunologicznych na bakterie, które wypełniają odpowiedni przedział. Rzeczywiście, rozwój zlokalizowanego układu odpornościowego związanego z śluzówką jest tylko częściowo określony genetycznie; jest również funkcjonalnie zależny od obecności mikroflory bakteryjnej (17). Continue reading „Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych czesc 4”