Wzbogacanie genów

ZnalezioneWśród wzbogaconych genów ukierunkowanych na miRNA w szlaku rozwoju układu nerwowego były NLGN1 i NTF3. NLGN1 koduje neuroliginę 1, która jest postsynaptyczną cząsteczką adhezyjną zaangażowaną w regulację transmisji glutaminergicznej. Niedawno wykazano, że NLGN1 ulega ekspresji podczas chondrogenezy i wyznacza tożsamość komórkową chondrocytów stawowych.27 NTF3 koduje neurotrofinę-3, członka rodziny neurotrofin, która kontroluje przeżycie i różnicowanie neuronów ssaków. Białko jest blisko spokrewnione z czynnikiem wzrostu nerwów i neurotropowym czynnikiem pochodzenia mózgowego. W naszym zestawie danych priorytetowo traktowaliśmy gen NTF3 jako prawdopodobny cel miR-502-3 p i zaangażowany w patofizjologię OA. To odkąd NTF3 jest wysoce znacząco podwyższony (FC = 2,7, FDR = 6,6 × 10-6), a miR-502-3 p jest znacząco obniżony (FC = 0,8, FDR = 0,04) w uszkodzonej chrząstce OA, ekspresja NTF3 i miR -502-3 p było odwrotnie skorelowane (r = -0,57, p = 0,007), i są przewidywaną parą docelową mRNA-miRNA (wynik miTG = 0,473). Celowanie w takie dysfunkcjonalne oddziaływanie miRNA-mRNA może stanowić terapeutyczną obietnicę dla rozwoju przedklinicznego, na przykład poprzez zastosowanie miRNA naśladowców miR-502-3 p. Na przykładzie naszej funkcjonalnej walidacji bezpośrednie oddziaływanie docelowe miRNA-mRNA powinno być jednak starannie ocenione, na przykład, za pomocą testów lucyferazy. Ponadto, zalecamy, aby podejście oparte na systemach antyagomirowych lub transfekcjach miR naśladujących, a następnie sekwencjonowanie RNA, było podejmowane w celu uzyskania dokładnego zrozumienia wszystkich zaangażowanych mechanizmów biologicznych. Wreszcie, należy opracować narzędzia bioinformatyczne, które uwzględniają lub wykorzystują fakt, że sekwencja nasienia miRNA (nukleotydy 2 i 7) może być skierowana na region 3UTR wielu mRNA28 lub może wiązać się z innymi częściami gen. Razem, nasz interferome miRNA reprezentuje kompleksową spuściznę, aby bezpośrednio sondować interesujące miRNA z ich prawdopodobnymi szlakami sygnałowymi w dół, przewidywaniami celu i / lub doświadczalnymi walidacjami z odpowiednich baz danych. Fakt, że niektóre z tych narzędzi wykorzystują kryteria publikacji jako eksperymentalne walidacje par docelowych miRNA-mRNA, powinien podnieść świadomość, że może to zakłócić złożone interakcje docelowe miRA-mRNA, zamiast je oświetlać.

IL-1 i miażdżyca: mysi zwrot w ewoluującą ludzką historię czesc 4

Alexander i jego koledzy dostarczyli dane sugerujące, że sygnalizacja IL-1 zwiększa ekspresję metaloproteinazy 3 (MMP3) i że względny niedobór MMP3 u zwierząt z niedoborem IL-1R1 (3 może przyczyniać się do obserwowanych fenotypów naczyniowych miażdżycy. Te wyniki u myszy można interpretować jako zgodne z ochronną rolą sygnalizacji IL-1 w zaawansowanych blaszkach miażdżycowych. Implikacje dla IL-1. zahamowanie u ludzi. Odkrycia Aleksandra i wsp. Continue reading „IL-1 i miażdżyca: mysi zwrot w ewoluującą ludzką historię czesc 4”

Immunoterapia anty-TNF i reaktywacja gruźlicy: ujawniono inny mechanizm cd

Czyniąc to, ujawniają to, co uważamy za nowy potencjalny mechanizm neutralizacji TNF w celu promowania postępu gruźlicy. Wcześniejsze badania na myszach i embrionach danio pręgowanych wykazały zmienny wzrost obciążenia prącia w nieobecności TNF, od małych zmian do wielu rzędów wielkości (10. 13). Obserwacje te wskazują, że TNF bezpośrednio przyczynia się do kontroli prątków w makrofagach ziarniaka (10) i może również działać pośrednio w celu powstrzymania wzrostu prątków poprzez modulację tworzenia i / lub utrzymywania ziarniaków. Dodatkowe dowody sugerują, że blokada TNF może upośledzać kontrolę prątków w wyniku działania na limfocyty T. Continue reading „Immunoterapia anty-TNF i reaktywacja gruźlicy: ujawniono inny mechanizm cd”

Alchemia naprawy ścięgien: elementarz dla szalonego naukowca (S) ad

Fasolki z kolei są połączone w wiązki przez epitenon, warstwa przylegająca do endotenonu, przez który krąży mikrokrążenie i zapewnia dostarczanie składników odżywczych (1, 2). W zależności od miejsca anatomicznego ścięgno może (np. Ścięgno zginacza ręki) lub nie (np. Ścięgno Achillesa) być umieszczone w pochwie maziowej (1, 2). Ontogeneza linii tenocytów dopiero zaczyna być rozumiana. Continue reading „Alchemia naprawy ścięgien: elementarz dla szalonego naukowca (S) ad”

Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych czesc 4

Anatomiczna architektura w różnych częściach GIT odzwierciedla jego rolę funkcjonalną w trawieniu, a także w obronie gospodarza (16). Zatem istnieją wyraźne różnice nie tylko w architekturze jelitowej nabłonka, ale także w gęstości komórek, które są ściśle związane z wrodzoną i adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną, takimi jak komórki wytwarzające czary, komórki Paneth, DC i limfocyty B i T . Ponadto różnice regionalne występują w obecności i gęstości śluzówkowych struktur limfoidalnych, takich jak naszywki Peyer a lub jelita krętego lub izolowane pęcherzyki limfatyczne (16). Jest prawdopodobne, że tkanka limfatyczna w GIT odgrywa ważną rolę w zlokalizowanych odpowiedziach immunologicznych na bakterie, które wypełniają odpowiedni przedział. Rzeczywiście, rozwój zlokalizowanego układu odpornościowego związanego z śluzówką jest tylko częściowo określony genetycznie; jest również funkcjonalnie zależny od obecności mikroflory bakteryjnej (17). Continue reading „Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych czesc 4”

Estrogen odmawia AIRE ad

(B) Kompleksy estrogenowe (E) / ER obniżają poziom AIRE poprzez metylację DNA. Chociaż mechanizm nie jest znany, ER może potencjalnie ułatwiać aktywność DNMT lub wiązać się z innymi czynnikami transkrypcyjnymi w celu wywołania metylacji DNA. Metylacja DNA powoduje wyciszenie genu AIRE z obniżoną zależną od AIRE ekspresją TSA, ucieczką samoreaktywnych komórek T z selekcji negatywnej i zmniejszeniem rozwoju Treg. Te efekty estrogenowe przyczyniają się do zwiększonej podatności na autoimmunizację. Podczas gdy genetyka jest głównym czynnikiem determinującym predyspozycje do chorób autoimmunologicznych, jasne jest, że płeć odgrywa także decydującą rolę w rozwoju choroby. Continue reading „Estrogen odmawia AIRE ad”

Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka czesc 4

Przedstawiono dowody ujawniające, w jaki sposób Six1 może działać w celu promowania nowotworów na najwcześniejszych etapach rozwoju poprzez zastosowanie nowych transgenicznych myszy, które indukowalnie eksprymują Six1 w mysich komórkach nabłonka sutka. Ekspresja szóstki doprowadziła do hiperplazji nabłonka i ekspansji pęcherzyków w ciągu pierwszych kilku tygodni. Ciągła ekspresja Szóstki doprowadziła do powstania agresywnych nowotworów charakteryzujących się wysoce rozbieżnym różnicowaniem nabłonka, obejmującym regiony wykazujące dowody EMT. Wykazano również, że ekspresja Six1 zwiększa frakcję komórek nabłonka wyrażających charakterystykę macierzystych / progenitorowych sutków: wyizolowane komórki nabłonka pierwotnego myszy ekspresjonujących Six1 wykazały zwiększoną ekspresję markerów powierzchni komórkowej CD24 i CD29 związanych z komórkami macierzystymi / progenitorowymi. zwiększony wzrost jako mammosfery, test odzwierciedlający samoodnawianie komórek. Continue reading „Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka czesc 4”

Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T ad

Niedawno przeprowadzono pełny rekonstytucję immunologiczną młodych chłopców za pomocą SCID-X1 przez transdukcję ich komórek szpiku kostnego CD34 + za pomocą wektora onkologirusowego kodującego pospolitą. łańcuch, a następnie reinfuzję transdukowanych komórek bez terapii warunkowej (rys. 1A) (4, 5). Te zachęcające wyniki były pierwszą jednoznaczną demonstracją skuteczności klinicznej terapii genowej. Jednak podekscytowanie było krótkotrwałe, ponieważ 3 z 11 zakwalifikowanych dzieci w tym badaniu klinicznym rozwinęło białaczkę limfocytów T związaną z mutagenezą insercyjną, w szczególności aktywację jedynie domeny 2 czynnika transkrypcyjnego LIMO2 (znanego jako LMO2) (6). Continue reading „Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T ad”

Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca ad 5

Warto zauważyć, że w wielu innych badaniach poszukiwano powiązania z przedwczesnym CAD i / lub MI i nie podkreślono powiązania z tym locus (1, 11-15), w tym dużego badania wykonanego przez autorów oryginalnego artykułu na temat MEF2A w nauce (11). Podsumowując, MEF2A może odgrywać ważną rolę w biologii sercowo-naczyniowej, a rzadkie warianty w MEF2A mogą wpływać na jego aktywność jako czynnika transkrypcyjnego in vitro, ale dostępne dowody genetyczne nie pokazują, że te mutacje odgrywają przyczynową rolę w CAD i / lub lub MI u ludzi. Podczas gdy dalsza analiza MEF2A może pomóc w uporządkowaniu jej roli, badania te (2. 4) są również cenne w przypominaniu nam, że replikacja i mnogość w ludzkich badaniach genetycznych są niezwykle ważne; te studia łączące implikują region, a nie pojedynczy gen; istnieją ograniczenia w ekstrapolacji ze skutku funkcjonalnego in vitro na konsekwencje medyczne in vivo; i że wyzwaniem jest określenie sposobu dziedziczenia i właściwej definicji fenotypu dla powszechnych chorób. Postępy w technologii ułatwiają gromadzenie takich danych (ale nie jest to łatwiejsze do interpretacji!), Zasady te będą coraz ważniejsze w nadchodzących latach. Continue reading „Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca ad 5”

Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii ad

W przypadku ludzkiej (3 -globiny, wysiłki te doprowadziły do początkowych sukcesów w uzyskiwaniu leczniczych poziomów specyficznej dla linii ekspresji a-globiny w potomstwie mysich komórek macierzystych przez dwie grupy badawcze (12, 13). W tym wydaniu JCI Imren i in. (14) wykazują, że ludzkie komórki macierzyste i progenitorowe transdukowane wektorem lentiwirusowym kodującym transgen. -Globin i wszczepiane do niedoboru odpornościowego myszy, eksprymują ludzką. -Globinę w ich potomstwie erytroidalnym na poziomach, które można by było przewidzieć w celu poprawy fenotypu sierpowatokomórkowego. Continue reading „Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii ad”