Analizy szlaków docelowych genów

ZnalezionePoprzez integrację nakładającego się sekwencjonowania RNA mRNA i miRNA w sparowanych zachowanych i uszkodzonych próbkach chrząstki OA, przedstawiliśmy pierwszy kompleksowy, specyficzny dla OA, interakcji miRNA. W tym celu zidentyfikowaliśmy 142 miRNA i 2387 genów o istotnym DE między uszkodzoną i zakonserwowaną chrząstką. Dzięki rygorystycznemu schematowi priorytetyzacji stworzyliśmy nowy, spokrewniony z OA, miRNA, proton z 62 miRNA i ich 238 prawdopodobnie docelowych mRNA. Kolejne analizy szlaków docelowych genów miRNA wykazały znaczące wzbogacenie genów, które działają między innymi w pozytywnej regulacji aktywności GTPazy i rozwoju układu nerwowego. Aby umożliwić biologiczną interpretację niektórych wyróżnionych klastrów, przeprowadzono eksperymenty walidacji funkcjonalnej z antagomirami i mimikami. Zaobserwowaliśmy, że naśladowcy miR-143-3 p, z pojedynczą korelacją z genami GHR, SMAD3, AMIGO1 i DCAKD, wykazywali konsekwentny odwrotny wpływ na ekspresję genów. Z drugiej strony, antagomirs i imitacje miR-99a-3p i miR-329-3 p, oba sparowane z genami WNT9A, FZD1 i GDF6 , miały stały wpływ na ekspresję genu, ale w zmiennych kierunkach. Łącznie, nasze dane sugerują, że oddziałujące poziomy miRNA wspólnie wpływają na ekspresję genów w chrząstce, ale są przykładem złożoności funkcjonalnej weryfikacji sieci miRNA-mRNA.
[patrz też: telegazeta ogłoszenia, przychodnia nova chojnice, przychodnia cepelek ]

IL-1 i miażdżyca: mysi zwrot w ewoluującą ludzką historię czesc 4

Alexander i jego koledzy dostarczyli dane sugerujące, że sygnalizacja IL-1 zwiększa ekspresję metaloproteinazy 3 (MMP3) i że względny niedobór MMP3 u zwierząt z niedoborem IL-1R1 (3 może przyczyniać się do obserwowanych fenotypów naczyniowych miażdżycy. Te wyniki u myszy można interpretować jako zgodne z ochronną rolą sygnalizacji IL-1 w zaawansowanych blaszkach miażdżycowych. Implikacje dla IL-1. zahamowanie u ludzi. Odkrycia Aleksandra i wsp. Continue reading „IL-1 i miażdżyca: mysi zwrot w ewoluującą ludzką historię czesc 4”

Immunoterapia anty-TNF i reaktywacja gruźlicy: ujawniono inny mechanizm ad

Tutaj omawiamy wpływ tych odkryć, ponieważ odnoszą się one do istniejącej wiedzy na temat komórek T CD8 + i TNF w odporności na M. tuberculosis. Komórki T CD8 + i odporność na M. tuberculosis Odporność komórkowa jest kluczowa dla kontroli zakażenia M. tuberculosis i od dawna uznaje się, że komórki T CD4 + są ważnymi mediatorami odporności na M. Continue reading „Immunoterapia anty-TNF i reaktywacja gruźlicy: ujawniono inny mechanizm ad”

Alchemia naprawy ścięgien: elementarz dla szalonego naukowca (S)

Podczas rozwoju kręgowców, mezenchymalne komórki progenitorowe zdolne do tworzenia kości, chrząstki, mięśni, tłuszczu lub ścięgien powstają z grzebienia nerwowego lub somitycznej mezodermy. Programy transkrypcyjne określające losy komórek mezenchymalnych są inicjowane i modyfikowane przez sygnały parakrynne dostarczane przez TGF-a. Przyłącza się do członków nadrodziny i pośredniczy częściowo w regulowanym montażu kompleksów wielobiałkowych czynników transkrypcyjnych zawierających smad. W tym wydaniu JCI Hoffmann i współpracownicy stwierdzili, że aktywacja Smad8 prowadzi do tworzenia się ścięgien z komórek C3H10T1 / 2, mysich linii komórkowych, które podsumowują wiele cech normalnych multipotencjalnych komórek mezenchymalnych (patrz odnośny artykuł zaczynający się na stronie 940). Komórki zaprogramowane na los komórek tenocytów in vitro wytwarzały szczepy tenogenic in vivo. Continue reading „Alchemia naprawy ścięgien: elementarz dla szalonego naukowca (S)”

Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych czesc 4

Anatomiczna architektura w różnych częściach GIT odzwierciedla jego rolę funkcjonalną w trawieniu, a także w obronie gospodarza (16). Zatem istnieją wyraźne różnice nie tylko w architekturze jelitowej nabłonka, ale także w gęstości komórek, które są ściśle związane z wrodzoną i adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną, takimi jak komórki wytwarzające czary, komórki Paneth, DC i limfocyty B i T . Ponadto różnice regionalne występują w obecności i gęstości śluzówkowych struktur limfoidalnych, takich jak naszywki Peyer a lub jelita krętego lub izolowane pęcherzyki limfatyczne (16). Jest prawdopodobne, że tkanka limfatyczna w GIT odgrywa ważną rolę w zlokalizowanych odpowiedziach immunologicznych na bakterie, które wypełniają odpowiedni przedział. Rzeczywiście, rozwój zlokalizowanego układu odpornościowego związanego z śluzówką jest tylko częściowo określony genetycznie; jest również funkcjonalnie zależny od obecności mikroflory bakteryjnej (17). Continue reading „Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych czesc 4”

Estrogen odmawia AIRE

Zmiany genetyczne są znanymi przyczynami chorób autoimmunologicznych; jednak występuje znacznie częstsza reakcja autoimmunologiczna u kobiet, co implikuje czynniki specyficzne dla płci w rozwoju choroby. Gen regulatorowy autoimmunizacji (AIRE) przyczynia się do utrzymania centralnej tolerancji, a całkowita utrata funkcji AIRE prowadzi do rozwoju autoimmunologicznego zespołu polendokrynopatii typu 1. W tym wydaniu JCI, Dragin i współpracownicy wykazują, że ekspresja AIRE jest obniżona u kobiet w wyniku zmian za pośrednictwem estrogenu w promotorze AIRE. Związek między estrogenem a redukcją AIRE może przynajmniej częściowo odpowiadać za zwiększoną częstość występowania choroby autoimmunologicznej u kobiet i ma potencjalny wpływ na terapię hormonem płciowym. Choroby autoimmunologiczne: różnice zależne od płci Występowanie chorób autoimmunologicznych rośnie na całym świecie; w związku z tym potrzeba zrozumienia podstaw autoimmunizacji nabrała nowego impulsu. Continue reading „Estrogen odmawia AIRE”

Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka cd

Ford, wykorzystał transgeniczny model myszy, aby pokazać, że ukierunkowana ekspresja w komórkach nabłonka sutka w Six1, uprzednio wykazanym białku związanym z rakiem piersi i innymi nowotworami, jest wystarczająca do indukowania EMT, rozwoju nowotworu i amplifikacji komórek o charakterystyce CSC (15 , 16). Six1 stymuluje progresję guza sutka przez indukcję genów Homeobox EMT (Hox) kodujących rozległą rodzinę konserwatywnych czynników transkrypcyjnych określanych jako homeoproteiny, których członkowie są zaangażowani w prawie każdy etap rozwoju embrionalnego, kontrolując proliferację, śmierć komórki i morfogenezę. Deregulacja ekspresji genu Hox została stwierdzona w wielu typach nowotworów i chociaż nie zidentyfikowano bezpośredniego związku przyczynowo-skutkowego między zwiększoną ekspresją a rozwojem raka w przypadku większości genów Hox, te, u których stwierdzono zwiększoną ekspresję w raku, zazwyczaj wiążą się ze słabo zróżnicowanymi typami komórek podczas rozwój (17). Six1 to homeoproteina, która jest niezbędna do rozwoju wielu narządów i jest zwiększona w proliferujących populacjach prekursorowych w stosunku do zróżnicowanych tkanek dorosłych (18). Sześć1 po raz pierwszy zidentyfikowano jako zwiększoną ekspresję w komórkach raka piersi w 1998 r. Continue reading „Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka cd”

Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T ad

Niedawno przeprowadzono pełny rekonstytucję immunologiczną młodych chłopców za pomocą SCID-X1 przez transdukcję ich komórek szpiku kostnego CD34 + za pomocą wektora onkologirusowego kodującego pospolitą. łańcuch, a następnie reinfuzję transdukowanych komórek bez terapii warunkowej (rys. 1A) (4, 5). Te zachęcające wyniki były pierwszą jednoznaczną demonstracją skuteczności klinicznej terapii genowej. Jednak podekscytowanie było krótkotrwałe, ponieważ 3 z 11 zakwalifikowanych dzieci w tym badaniu klinicznym rozwinęło białaczkę limfocytów T związaną z mutagenezą insercyjną, w szczególności aktywację jedynie domeny 2 czynnika transkrypcyjnego LIMO2 (znanego jako LMO2) (6). Continue reading „Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T ad”

Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca czesc 4

O ile nie są przeprowadzane badania funkcjonalne i o ile dostępne testy nie mają potwierdzonego związku z chorobą in vivo, trudno jest stwierdzić, które obserwowane zmiany mogą być przyczynowe i które są klinicznie neutralnymi wariantami. (d) Obserwacja mutacji de novo, która występuje u osobnika dotkniętego chorobą (ale nie u jej biologicznych rodziców), co jest wyjątkowo rzadkie, zważywszy na niską spontaniczną szybkość mutacji u ludzi. (e) przekonujące efekty mutacji człowieka w systemie modelowym, takim jak model mysi in vivo z podsumowaniem fenotypu choroby u ludzi. Ponieważ MEF2A był tylko jednym z około 93 kandydujących genów w 15q26, jest oczywiście możliwe, że inny gen w regionie może jeszcze odgrywać rolę w CAD i / lub MI. Należy jednak zauważyć, że chociaż początkowy wynik LOD powyżej 4 jest uważany za znaczący w przypadku badania obejmującego cały genom, wynik ten jest ważny tylko przy założeniu autora, że w rodzinie z 13 z 21 dotkniętych osób, CAD i / lub MI segreguje jako cecha mendlowska, cechująca się autosomalną dominacją (2). Continue reading „Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca czesc 4”

Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii

Hemoglobinopatie są spowodowane nieprawidłową strukturą lub syntezą łańcuchów hemoglobiny i stanowią poważne zaburzenia monogenowe. Nowe badanie pokazuje, że wektory lentiwirusowe mogą wyrażać klinicznie istotne poziomy ludzkiej transgenicznej (3 -globiny w krwinkach czerwonych ksenoprzeszczepionych myszy. Chociaż należy zająć się niektórymi kwestiami bezpieczeństwa, to badanie jest ważnym krokiem w kierunku potencjalnych badań klinicznych nad terapią genową w zakresie hemoglobinopatii. Technologia transferu genów ewoluuje, ale z efektami ubocznymi Dla wielu badaczy głównym celem było zastosowanie technologii transferu genów, w której materiał genetyczny (DNA) jest przenoszony do komórek pacjenta w celu zrekompensowania niedoboru genu. We wczesnych latach osiemdziesiątych rozwój wektorów retrowirusowych opartych na wirusach mysiej białaczki (opartych na MLV), pochodzących z naturalnie ewoluowanych wirusów zdolnych do przeniesienia ich materiałów genetycznych z wysoką wydajnością do komórek gospodarza, ułatwił manipulację genetyczną mysich hematopoetycznych komórek macierzystych ( 1, 2). Continue reading „Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii”