Receptor wątroby X otwiera nową bramę do StAR i hormonów steroidowych

Receptory Liver X (LXR) szeroko ograniczają akumulację cholesterolu poprzez regulację ekspresji genów odpowiedzialnych za wypływ cholesterolu i jego przechowywanie. W tym wydaniu JCI, Cummins et al. zgłosić ten LXR. jest zaangażowany w podobną regulację w korze nadnerczy, ale także w znacznym stopniu moduluje syntezę glukokortykoidów (patrz odnośny artykuł od strony 1902). LXR. Continue reading „Receptor wątroby X otwiera nową bramę do StAR i hormonów steroidowych”

Za numerem 3 stoi koza: od Monty Hall do medycyny czesc 4

Lee i współpracownicy stwierdzili, że zarówno dla CD, jak i dla UC, w zasadzie te same sygnatury ekspresji genów (zorganizowane wokół genów zaangażowanych w szlaki sygnałowe wyzwalane przez IL-7, IL-2 i ligację TCR, a także elementy kosztem CD28) przy wysokim i niskim ryzyku dla złego wyniku (9). Wykorzystując analizę Bayesian (jako kompetentny uczestnik konkursu Zrobić umowę , zob. Rys. 1), wykazali, że stratyfikacja z wykorzystaniem ich sygnatury biomarkerów znacznie zwiększyła ich zdolność do przewidywania, którzy pacjenci wymagają eskalacji leczenia, sugerując użyteczne informacje do Prowadząc kurs IBD może wkrótce stać się dostępny dla klinicystów. Jeżeli dane te można zweryfikować w badaniu prospektywnym, zastosowanie tego rodzaju spersonalizowanego podejścia do wybranych pacjentów przed wprowadzeniem terapii immunosupresyjnych może stać się rzeczywistością kliniczną. Continue reading „Za numerem 3 stoi koza: od Monty Hall do medycyny czesc 4”

Nowe role ujawnione dla komórek T i DC w kłębuszkowym zapaleniu nerek ad

Podczas gdy początkowe badania wykazały, że transfer surowicy od immunizowanych zwierząt może rekapitulować chorobę, zmniejszenie limfocytów T CD4 + osłabionej patologii GN i produkcji autoprzeciwciał (12). Badania te zostały zinterpretowane, aby potwierdzić główną rolę autoprzeciwciał, przy czym komórki T działają głównie w celu zapewnienia pomocy dla komórek B (7, 8). Późniejsze prace sugerowały, że limfocyty T odegrały niezbędną rolę w patogenezie, ponieważ surowica nie mogła zainicjować choroby u zwierząt z niedoborem receptora limfocytów T (9). Ponadto adoptywne przeniesienie komórek T specyficznych dla GBM generowanych u immunizowanych myszy nadawało GN myszy biorcy (9). Wykazano również, że interakcje z funkcją (13), aktywacją (14) lub przyleganiem (15) komórek T osłabiają aktywność EAG. Continue reading „Nowe role ujawnione dla komórek T i DC w kłębuszkowym zapaleniu nerek ad”

Warianty genów raka piersi: oddzielanie szkodliwych od nieszkodliwych czesc 4

Mysi Brca1 jest niezbędny do przeżycia hodowanych komórek ES, jak również do rozwoju zarodkowego, czyniąc ratowanie śmiertelności wygodnym markerem ludzkiej funkcji BRCA1. Wstępne badanie 3 znanych mutacji powodujących mutacje w domenach RING lub BRCT ujawniło śmiertelność komórek po wywołanym przez rekombinazy rekombinacji mysiego genu Brca1, podczas gdy podejrzewany wariant obojętny BRCA1, M1652I, przywracał żywotność na poziomach podobnych do dzikiego typ ludzki BRCA1. Podobnie M1652I był jedynym wariantem ratowania rozwoju embrionalnego. Po tej wstępnej walidacji przeprowadzono testy dodatkowych alleli VUS i mutantów BRCA1 z niedoborem fosforylacji pod kątem funkcji odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Z tego badania wynika kilka ważnych koncepcji (15). Continue reading „Warianty genów raka piersi: oddzielanie szkodliwych od nieszkodliwych czesc 4”

Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii ad

W przypadku ludzkiej (3 -globiny, wysiłki te doprowadziły do początkowych sukcesów w uzyskiwaniu leczniczych poziomów specyficznej dla linii ekspresji a-globiny w potomstwie mysich komórek macierzystych przez dwie grupy badawcze (12, 13). W tym wydaniu JCI Imren i in. (14) wykazują, że ludzkie komórki macierzyste i progenitorowe transdukowane wektorem lentiwirusowym kodującym transgen. -Globin i wszczepiane do niedoboru odpornościowego myszy, eksprymują ludzką. -Globinę w ich potomstwie erytroidalnym na poziomach, które można by było przewidzieć w celu poprawy fenotypu sierpowatokomórkowego. Continue reading „Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii ad”

Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca ad 5

Warto zauważyć, że w wielu innych badaniach poszukiwano powiązania z przedwczesnym CAD i / lub MI i nie podkreślono powiązania z tym locus (1, 11-15), w tym dużego badania wykonanego przez autorów oryginalnego artykułu na temat MEF2A w nauce (11). Podsumowując, MEF2A może odgrywać ważną rolę w biologii sercowo-naczyniowej, a rzadkie warianty w MEF2A mogą wpływać na jego aktywność jako czynnika transkrypcyjnego in vitro, ale dostępne dowody genetyczne nie pokazują, że te mutacje odgrywają przyczynową rolę w CAD i / lub lub MI u ludzi. Podczas gdy dalsza analiza MEF2A może pomóc w uporządkowaniu jej roli, badania te (2. 4) są również cenne w przypominaniu nam, że replikacja i mnogość w ludzkich badaniach genetycznych są niezwykle ważne; te studia łączące implikują region, a nie pojedynczy gen; istnieją ograniczenia w ekstrapolacji ze skutku funkcjonalnego in vitro na konsekwencje medyczne in vivo; i że wyzwaniem jest określenie sposobu dziedziczenia i właściwej definicji fenotypu dla powszechnych chorób. Postępy w technologii ułatwiają gromadzenie takich danych (ale nie jest to łatwiejsze do interpretacji!), Zasady te będą coraz ważniejsze w nadchodzących latach. Continue reading „Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca ad 5”

Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T ad

Niedawno przeprowadzono pełny rekonstytucję immunologiczną młodych chłopców za pomocą SCID-X1 przez transdukcję ich komórek szpiku kostnego CD34 + za pomocą wektora onkologirusowego kodującego pospolitą. łańcuch, a następnie reinfuzję transdukowanych komórek bez terapii warunkowej (rys. 1A) (4, 5). Te zachęcające wyniki były pierwszą jednoznaczną demonstracją skuteczności klinicznej terapii genowej. Jednak podekscytowanie było krótkotrwałe, ponieważ 3 z 11 zakwalifikowanych dzieci w tym badaniu klinicznym rozwinęło białaczkę limfocytów T związaną z mutagenezą insercyjną, w szczególności aktywację jedynie domeny 2 czynnika transkrypcyjnego LIMO2 (znanego jako LMO2) (6). Continue reading „Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T ad”

Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka czesc 4

Przedstawiono dowody ujawniające, w jaki sposób Six1 może działać w celu promowania nowotworów na najwcześniejszych etapach rozwoju poprzez zastosowanie nowych transgenicznych myszy, które indukowalnie eksprymują Six1 w mysich komórkach nabłonka sutka. Ekspresja szóstki doprowadziła do hiperplazji nabłonka i ekspansji pęcherzyków w ciągu pierwszych kilku tygodni. Ciągła ekspresja Szóstki doprowadziła do powstania agresywnych nowotworów charakteryzujących się wysoce rozbieżnym różnicowaniem nabłonka, obejmującym regiony wykazujące dowody EMT. Wykazano również, że ekspresja Six1 zwiększa frakcję komórek nabłonka wyrażających charakterystykę macierzystych / progenitorowych sutków: wyizolowane komórki nabłonka pierwotnego myszy ekspresjonujących Six1 wykazały zwiększoną ekspresję markerów powierzchni komórkowej CD24 i CD29 związanych z komórkami macierzystymi / progenitorowymi. zwiększony wzrost jako mammosfery, test odzwierciedlający samoodnawianie komórek. Continue reading „Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka czesc 4”

Estrogen odmawia AIRE ad

(B) Kompleksy estrogenowe (E) / ER obniżają poziom AIRE poprzez metylację DNA. Chociaż mechanizm nie jest znany, ER może potencjalnie ułatwiać aktywność DNMT lub wiązać się z innymi czynnikami transkrypcyjnymi w celu wywołania metylacji DNA. Metylacja DNA powoduje wyciszenie genu AIRE z obniżoną zależną od AIRE ekspresją TSA, ucieczką samoreaktywnych komórek T z selekcji negatywnej i zmniejszeniem rozwoju Treg. Te efekty estrogenowe przyczyniają się do zwiększonej podatności na autoimmunizację. Podczas gdy genetyka jest głównym czynnikiem determinującym predyspozycje do chorób autoimmunologicznych, jasne jest, że płeć odgrywa także decydującą rolę w rozwoju choroby. Continue reading „Estrogen odmawia AIRE ad”

Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych czesc 4

Anatomiczna architektura w różnych częściach GIT odzwierciedla jego rolę funkcjonalną w trawieniu, a także w obronie gospodarza (16). Zatem istnieją wyraźne różnice nie tylko w architekturze jelitowej nabłonka, ale także w gęstości komórek, które są ściśle związane z wrodzoną i adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną, takimi jak komórki wytwarzające czary, komórki Paneth, DC i limfocyty B i T . Ponadto różnice regionalne występują w obecności i gęstości śluzówkowych struktur limfoidalnych, takich jak naszywki Peyer a lub jelita krętego lub izolowane pęcherzyki limfatyczne (16). Jest prawdopodobne, że tkanka limfatyczna w GIT odgrywa ważną rolę w zlokalizowanych odpowiedziach immunologicznych na bakterie, które wypełniają odpowiedni przedział. Rzeczywiście, rozwój zlokalizowanego układu odpornościowego związanego z śluzówką jest tylko częściowo określony genetycznie; jest również funkcjonalnie zależny od obecności mikroflory bakteryjnej (17). Continue reading „Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych czesc 4”