Receptor wątroby X otwiera nową bramę do StAR i hormonów steroidowych ad

Dalsze powiązanie między LXR a homeostazą cholesterolu zapewnia odkrycie, że LXR są aktywowane przez wiązanie szeregu pochodnych cholesterolu utworzonych przez hydroksylację bocznego łańcucha (pozycje 22, 25 i 27), które tworzą się w niskich ilościach w wielu tkankach. Mobilizacja cholesterolu w korze nadnerczy zapoczątkowuje indukowaną stresem syntezę glukokortykoidów. Cholesterol jest także prekursorem wszystkich hormonów steroidowych. Produkcja glukokortykoidów w korze nadnerczy wiąże się z bardzo wysokim poziomem transportu cholesterolu, receptorami lipoprotein (np. Receptorem LDL [LDL-R] i receptorem HDL, znanym również jako receptor zmiatający-B1 [SR-B1]), estry cholesterolu i enzymy metabolizujące cholesterol (2). Continue reading „Receptor wątroby X otwiera nową bramę do StAR i hormonów steroidowych ad”

Za numerem 3 stoi koza: od Monty Hall do medycyny ad 5

Sugeruje to, że dane te wskazują na pewien wcześniejszy punkt nastawy dla odpowiedzi zapalnej, która może być niezależna od jakiejkolwiek konkretnej choroby. Spekulujemy, że ten nie-Gaussowski (bimodalny) rozkład populacji wskazuje, że w przeszłości dobór naturalny sprzyjał skoordynowanemu wzrostowi ekspresji genów pod kątem zwiększonej odporności i że ten wzór ekspresji genów jest teraz powiązany z cięższą chorobą w IBD, SLE i zapalenie naczyniowe typu AAV i być może inne choroby autoimmunologiczne. Koordynowanie przyszłych badań z ogólnobankowymi badaniami genetycznych polimorfizmów w większych populacjach może pomóc w zidentyfikowaniu głównego regulatora (ów) tego szczególnego znaku ekspresji genów; ponownie, rozkład bimodalny może wskazywać, że liczba tych głównych regulatorów jest mniejsza niż oczekiwano. Podsumowując, jeśli dalsze badania wykażą, że prestratyzujący pacjenci z IBD dla różnych strategii leczenia opartych na sygnaturach ekspresji genów komórek T CD8 + mogą prowadzić do lepszych wyników, zarządzanie IBD zajmie olbrzymi skok do przodu. Ponadto ogólne podejście Lee et al. Continue reading „Za numerem 3 stoi koza: od Monty Hall do medycyny ad 5”

Nowe role ujawnione dla komórek T i DC w kłębuszkowym zapaleniu nerek ad

Podczas gdy początkowe badania wykazały, że transfer surowicy od immunizowanych zwierząt może rekapitulować chorobę, zmniejszenie limfocytów T CD4 + osłabionej patologii GN i produkcji autoprzeciwciał (12). Badania te zostały zinterpretowane, aby potwierdzić główną rolę autoprzeciwciał, przy czym komórki T działają głównie w celu zapewnienia pomocy dla komórek B (7, 8). Późniejsze prace sugerowały, że limfocyty T odegrały niezbędną rolę w patogenezie, ponieważ surowica nie mogła zainicjować choroby u zwierząt z niedoborem receptora limfocytów T (9). Ponadto adoptywne przeniesienie komórek T specyficznych dla GBM generowanych u immunizowanych myszy nadawało GN myszy biorcy (9). Wykazano również, że interakcje z funkcją (13), aktywacją (14) lub przyleganiem (15) komórek T osłabiają aktywność EAG. Continue reading „Nowe role ujawnione dla komórek T i DC w kłębuszkowym zapaleniu nerek ad”

Warianty genów raka piersi: oddzielanie szkodliwych od nieszkodliwych ad 5

Niespodziewanie naprawa dwuniciowej DNA za pośrednictwem HR pozostała nienaruszona, co oznacza, że sygnalizacja ATM / ATR poprzez BRCA1 reguluje odpowiedź na uszkodzenie DNA przez inne mechanizmy. Podstawę molekularną tego fenotypu można z zasady rozwiązać za pomocą eksperymentów funkcjonalnych w odtworzonych komórkach ES i w eksperymentach oczyszczania powinowactwa białek BRCA1 z niedoborem fosforu. Istnieje ponad 800 alleli BRCA1 VUS w bazie danych Core Cancer Information Core (http://research.nhgri.nih.gov/bic/), odzwierciedlające ogrom genetycznej zmienności w obrębie tego genu i potrzebę zrozumienia go dla korzyści klinicznych . Prace Chang, Sharana i współpracowników zapewniają nowy zestaw narzędzi do radzenia sobie z tym bardzo istotnym wyzwaniem (15) (rysunek 1). Ponadto, podejścia do rekonstrukcji BAC mają potencjał do zastosowania w badaniu VUS innych dziedzicznych genów podatności na raka, w tym BRCA2 (21), p53 i genów MLH1 i MSH2 związanych z rakiem okrężnicy i odbytu. Continue reading „Warianty genów raka piersi: oddzielanie szkodliwych od nieszkodliwych ad 5”

Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii cd

Ponieważ są to wszystkie mechanizmy komplementarne, nawet mały zysk funkcji uzyskany w wyniku modyfikacji każdego z nich byłby znaczący. Alternatywnie, najbardziej przydatne byłyby próby dalszego zwiększenia bezpieczeństwa wzoru integracji wektora, zmniejszając w ten sposób wpływ wielokrotnych insercji w pojedynczych komórkach. Ten obszar badań jest bardzo aktywny i przewidujemy znacznie zwiększony repertuar technologii dostarczania genów w niezbyt odległej przyszłości (18, 19). Niezależnie od tych rozważań, wyniki przedstawione przez Imrena i wsp. (14) są obiecujące i mogą być nawet lepsze w komórkach a-talasemicznych, w których zmniejsza się konkurencja z ekspresją endogennej (3 -globiny (20). Continue reading „Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii cd”

Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca ad 5

Warto zauważyć, że w wielu innych badaniach poszukiwano powiązania z przedwczesnym CAD i / lub MI i nie podkreślono powiązania z tym locus (1, 11-15), w tym dużego badania wykonanego przez autorów oryginalnego artykułu na temat MEF2A w nauce (11). Podsumowując, MEF2A może odgrywać ważną rolę w biologii sercowo-naczyniowej, a rzadkie warianty w MEF2A mogą wpływać na jego aktywność jako czynnika transkrypcyjnego in vitro, ale dostępne dowody genetyczne nie pokazują, że te mutacje odgrywają przyczynową rolę w CAD i / lub lub MI u ludzi. Podczas gdy dalsza analiza MEF2A może pomóc w uporządkowaniu jej roli, badania te (2. 4) są również cenne w przypominaniu nam, że replikacja i mnogość w ludzkich badaniach genetycznych są niezwykle ważne; te studia łączące implikują region, a nie pojedynczy gen; istnieją ograniczenia w ekstrapolacji ze skutku funkcjonalnego in vitro na konsekwencje medyczne in vivo; i że wyzwaniem jest określenie sposobu dziedziczenia i właściwej definicji fenotypu dla powszechnych chorób. Postępy w technologii ułatwiają gromadzenie takich danych (ale nie jest to łatwiejsze do interpretacji!), Zasady te będą coraz ważniejsze w nadchodzących latach. Continue reading „Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca ad 5”

Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T cd

Ostatnio wykazano jednak, że insercja wektorów onkoowirusowych zachodzi preferencyjnie w pobliżu miejsc startu transkrypcji genów, potencjalnie zwiększając ryzyko zmiany ekspresji sąsiednich genów endogennych, podczas gdy wykazano, że wektory lentiwirusowe integrują się w obrębie genów jeszcze bardziej preferencyjnie, ale ponad na całej długości jednostek transkrypcyjnych zamiast blisko startowych miejsc transkrypcyjnych, w układzie prawdopodobnie mniej prawdopodobnym, aby wpływać na regulację endogennego genu (7. 9). Zdarzenia insercyjne związane z wektorami retrowirusowymi i lentiwirusowymi są również wzmocnione w aktywnie ekspresjonowanych genach. Obecne wektory lentiwirusowe mają delecje swoich regionów wzmacniacza i promotora i zamiast tego wykorzystują wewnętrzne elementy regulatorowe swoiste dla transgenu. Zatem wektory te mogą mniej aktywować sąsiadujące genomowe jednostki transkrypcyjne niż silne konstytutywne elementy regulatorowe obecne w długich końcowych powtórzeniach wszystkich obecnie wykorzystywanych standardowych wektorów retrowirusowych (8). Continue reading „Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T cd”

Solidny model in vivo dla ostrej białaczki limfoblastycznej prekursora komórek B

Ostra białaczka limfoblastyczna komórek B (BCP ALL) jest najczęstszym nowotworem złośliwym u dzieci. Podczas gdy terapie uległy znacznej poprawie w ciągu ostatnich czterech dekad, oporna choroba i późne efekty, które wynikają z chemioterapii cytotoksycznej, pozostają poważnymi problemami dla osób z BCP ALL. Udoskonalone narzędzia genetyczne doprowadziły do odkrycia licznych mutacji somatycznych związanych z BCP ALL, prowadząc do stworzenia ram dla genetycznej klasyfikacji BCP ALL. W tym wydaniu JCI Duque-Afonso et al. opracować dokładny model BCP ALL in vivo, który podsumowuje kluczowe cechy ludzkiej choroby, w tym nabyte mutacje w genach kodujących PAX5 i składniki szlaku JAK / STAT. Continue reading „Solidny model in vivo dla ostrej białaczki limfoblastycznej prekursora komórek B”

Estrogen odmawia AIRE ad

(B) Kompleksy estrogenowe (E) / ER obniżają poziom AIRE poprzez metylację DNA. Chociaż mechanizm nie jest znany, ER może potencjalnie ułatwiać aktywność DNMT lub wiązać się z innymi czynnikami transkrypcyjnymi w celu wywołania metylacji DNA. Metylacja DNA powoduje wyciszenie genu AIRE z obniżoną zależną od AIRE ekspresją TSA, ucieczką samoreaktywnych komórek T z selekcji negatywnej i zmniejszeniem rozwoju Treg. Te efekty estrogenowe przyczyniają się do zwiększonej podatności na autoimmunizację. Podczas gdy genetyka jest głównym czynnikiem determinującym predyspozycje do chorób autoimmunologicznych, jasne jest, że płeć odgrywa także decydującą rolę w rozwoju choroby. Continue reading „Estrogen odmawia AIRE ad”

Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych ad 5

Dylemat dla osób stosujących układy modelowe u myszy do badania interakcji między jelitową florą bakteryjną a układem odpornościowym polega na tym, że pomimo rosnącej kontroli nad genetyną gospodarza, uzyskanej dzięki zastosowaniu myszy wsobnych ze zdefiniowanymi zmianami genetycznymi, nasza wiedza na temat składu i funkcji odpowiedniej flory jelitowej bakterii ogranicza się do zaledwie kilku bakterii. Ze względu na dużą różnorodność warunków mieszkaniowych mogą występować duże różnice w obrębie flory bakteryjnej, które mogą wpływać na stan aktywacji układu odpornościowego i interpretację eksperymentów w różnych laboratoriach. Dalsza identyfikacja odrębnych komensalnych i patogennych bakterii jelitowych oraz ich zdolność do kolonizacji i inwazji odrębnych przedziałów GIT pozwoli lepiej zrozumieć wzajemne oddziaływanie między różnymi bakteriami oraz między bakteriami a gospodarzem w fizjologii i chorobie. Podziękowania H. H. Continue reading „Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych ad 5”