Wzbogacanie szlaku

ZnalezioneAnaliza wzbogacania szlaku została przeprowadzona przy użyciu narzędzia online DAVID21 przy wyborze terminów Gene Ontology dla procesów biologicznych (GOTERM_BP_DIRECT). Wartości p wielokrotności korygowanej testem Bonferroniego z wartością odcięcia istotności wynoszącą 0,05 są zgłaszane jako wartość błędu rodzinnego (FWER). Analizy wzbogacania genów DE za pomocą FC ≥2 przeprowadzono oddzielnie dla dalszego porównania. Aby dokładnie zidentyfikować szlaki regulowane przez miRNA w chrząstce OA, wzbogacono geny celu miRNA przy użyciu wszystkich znaczących genów DE (FDR <0,05) jako tła.

Walidacja funkcjonalna

Pierwotne chondrocyty izolowane od trzech niezależnych dawców transfekowano antyagomirami i miR-mimikami dla miR-143-3 p, miR-329-3 p i miR-99a-3p, stosując odczynnik do transfekcji Lipofectamine RNAiMAX (Invitrogen) zgodnie z protokołem producenta. Przeprowadzono PCR ilościowy z odwrotną transkryptazą (RT-qPCR), dostosowując się do genów GAPDH i ARP do utrzymywania czystości.


[więcej w: dna moczanowa icd 10, profichol forte, nużeniec ludzki leczenie ]

IL-1 i miażdżyca: mysi zwrot w ewoluującą ludzką historię cd

Obserwacja ta spotkała się z dużym zainteresowaniem ze względu na jasną ścieżkę łączącą inflammasom z miażdżycą tętnic oraz implikacje dla nowych podejść terapeutycznych (10, 16, 17). Anty-IL-1. terapia i ostre zdarzenia wieńcowe: badanie kliniczneZwracane przez dane łączące inflamasom / NL-1 NLRP3. droga do aterogenezy (12, 13) i wcześniejsze prace wskazujące na przyczynową rolę IL-1. w promowaniu miażdżycy u myszy (18, 19), niedawno rozpoczęto ambitne badanie kliniczne. Continue reading „IL-1 i miażdżyca: mysi zwrot w ewoluującą ludzką historię cd”

Immunoterapia anty-TNF i reaktywacja gruźlicy: ujawniono inny mechanizm

Immunoterapia anty-TNF zrewolucjonizowała leczenie niektórych chorób zapalnych, takich jak RA. Jednakże głównym problemem jest to, że pacjenci otrzymujący tę terapię mają zwiększone ryzyko infekcji grzybiczej i bakteryjnej, szczególnie reaktywacji utajonej gruźlicy (TB). W tym numerze JCI, próbując zrozumieć, w jaki sposób immunoterapia anty-TNF wpływa na mechanizmy gospodarza wymagane do kontrolowania TB, Bruns i współpracownicy badali wpływ infliksymabu terapeutycznego anty-TNF na specyficzne ludzkie limfocyty Mycobacterium tuberculosis (patrz odnośny artykuł początek na stronie 1167). Autorzy podają, że podzbiór CD45RA + wyrażający granulkiny komórek T CD8 + efektorowych, który przyczynia się do zabijania wewnątrzkomórkowej M. tuberculosis, jest zubożony in vivo przez infliksymab u pacjentów z RZS i że komórki te są podatne na lizę za pośrednictwem dopełniacza. Continue reading „Immunoterapia anty-TNF i reaktywacja gruźlicy: ujawniono inny mechanizm”

Hoofbeats, zebry i wgląd w insulinooporność czesc 4

Na przykład zmiany związane z otyłością wywołaną dietą stwierdzono w opornej na insulinę tkance tłuszczowej i mięśniu (17). Pojawiające się dowody wskazują również na insulinooporność jelit jako główny czynnik przyczyniający się do dyslipidemii metabolicznej (18). Szlaki sygnałowe w tkance tłuszczowej mogą modulować wątrobową wrażliwość na insulinę (19). Ponadto, inkretyny (20) i cząsteczki zapalne (21), wśród wielu innych, przyczyniają się do coraz bardziej złożonej sieci mechanizmów oporności na insulinę. Tak więc, jakakolwiek interpretacja wyprowadzona od dwóch pacjentów z rzadką mutacją genetyczną wpływającą na sygnalizację insuliny wydaje się wymagać dalszego potwierdzenia przez niezależne eksperymenty, przy czym tylko spójna całość dowodów ostatecznie pozwala na ekstrapolację do ogólnej populacji. Continue reading „Hoofbeats, zebry i wgląd w insulinooporność czesc 4”

Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych cd

Jednak powód, dla którego układ odpornościowy nie chce aktywnie próbkować antygenów jelitowych ze światła, jest mniej oczywisty. Taki mechanizm może wspomagać przedłużone dostarczanie antygenu dla zależnej od limfocytów T i niezależną od komórek T produkcję IgA (14). Alternatywnie, aktywne pobieranie próbek małych ilości antygenów jelitowych może być zaangażowane w indukowanie i utrzymywanie tolerancji komórek T w stosunku do jelitowej flory bakteryjnej. Ryc. 1Jak jelita DC wyczuwają florę bakteryjną. Continue reading „Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych cd”

Mokre lub suche: labirynty wodne do przetłumaczenia dla myszy i ludzi ad 5

Dodatkowo, zwiększona tendencja do pływania tigmotaktycznego (22) może wskazywać na lęk, bezradność lub nieelastyczność poznawczą. Jeśli te myszy rzeczywiście mają upośledzoną elastyczność, być może ich słaba wydajność w ukrytym labiryncie jest spowodowana ciągłym poszukiwaniem widocznego celu. Ponadto, biorąc pod uwagę, że deficyty poznawcze w AD wykraczają poza takie uczenie się i pamięć, w tym z uwagi i deficyty funkcjonowania wykonawczego, przyszłe badania mogłyby przetestować te myszy i pacjentów na dostępnych bateriach zadań międzygatunkowych, jak dyskutowano w odniesieniu do innych chorób (3, 23). Podejście opisane przez Possina i in. stanowi doskonały pierwszy krok w kierunku bezpośrednich badań translacyjnych, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo zabiegów prokognitywnych, które wypełniają przerwę od stołu do łóżka. Continue reading „Mokre lub suche: labirynty wodne do przetłumaczenia dla myszy i ludzi ad 5”

Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka ad

Gastrulacja, najwcześniejszy EMT w rozwoju, powoduje powstawanie z ektodermy mezodermy i endodermy. Mezoderma zawiera prekursory, które powodują wzrost mięśni, kości i tkanki łącznej, podczas gdy endoderma ostatecznie różnicuje się w narządy przewodu pokarmowego i oddechowego. EMT, który występuje podczas delaminacji grzebienia nerwowego wytwarza komórki, które działają jako prekursory neuronów, melanocytów, kości i tkanek łącznych. Ostatnie badania pokazały, że EMT może działać w podobny sposób do rozwoju nowotworu, wytwarzając komórki o charakterystyce komórek macierzystych / progenitorowych i zwiększoną zdolność do różnicowania się na różne typy komórek, które tworzą nowotwór (3-5). Jako komórki inicjujące, które dają początek różnym typom komórek w ciele, komórki macierzyste zostały szeroko zbadane pod kątem ich roli w rozwoju embrionalnym, ale badania wykazały, że komórki o właściwościach komórek macierzystych / progenitorowych mogą również odgrywać krytyczną rolę w tworzeniu guza i postęp (6). Continue reading „Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka ad”

Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T

Doniesienia o nowotworach związanych z insercyjną aktywacją protoonkogenów przez wektory retrowirusowe wzbudziły poważne obawy dotyczące bezpieczeństwa w dziedzinie terapii genowej. Konieczna jest natychmiastowa modyfikacja obecnych podejść, aby zminimalizować szkodliwe konsekwencje mutagenezy insercyjnej. W tym numerze JCI, Adjali i jego współpracownicy donoszą o traktowaniu myszy SCID pozbawionych białkowej kinazy tyrozynowej o masie cząsteczkowej 70 kDa, ZAP-70, z bezpośrednią iniektatyczną iniekcją lentiwirusowego wektora ekspresyjnego z komórek T wyrażającego ZAP-70f, co zaowocowało w rekonstytucji komórek T. Stosowanie wektorów lentiwirusowych i transfer genów in situ może stanowić bezpieczniejsze podejście niż stosowanie wektorów retrowirusowych do przeniesienia genów ex vivo do HSC, unikając 3 czynników potencjalnie związanych z białaczką, mianowicie celów HSC, transdukcji ex vivo i ekspansji oraz standardowego wirusa opartego na białaczce molekularnej. wektory retrowirusowe. Continue reading „Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T”

Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca cd

Jedyną możliwością jest to, że może istnieć modyfikator genetyczny lub środowiskowy, który jest absolutnie niezbędny do uzyskania efektu. Ponieważ pierwotne dowody powiązania w dużej mierze opierały się na założeniu ścisłego dziedziczenia monogenicznego, a ponieważ złagodzenie tego założenia prawdopodobnie spowodowałoby, że dowód na powiązanie byłby o wiele mniej znaczący, wywołanie nieokreślonego miejsca modyfikatora może faktycznie osłabić argumenty dotyczące MEF2A zamiast go wzmocnić. . Po drugie, częstość zmian missense w CAD i kontrolach nie dostarcza alternatywnego argumentu na poparcie przyczynowej roli zmian MEF2A w CAD i / lub MI. Częstość występowania rzadkich, niesynonimicznych zmian w MEF2A stwierdzonych u pacjentów z CAD, ale nie u zdrowych osób z grupy kontrolnej, jest bardzo niska, około 1% w połączonych populacjach badań opublikowanych do tej pory. Continue reading „Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca cd”

Nalewka z hepcydyny wszystko leczy: potencjał dla terapeutów hepcydyny ad 5

Tmprss6 rozszczepia HJV z powierzchni komórki, uwalniając w ten sposób rozpuszczalną postać HJV, podczas gdy neogenina hamuje wydzielanie HJV z hepatocytów. Rozpuszczalny HJV hamuje ekspresję hepcydyny in vitro, ale tego środka nie trzeba jeszcze testować in vivo (18). Wreszcie, swoista dla wątroby delecja czynnika transkrypcyjnego SMAD4 prowadzi do niedoboru hepcydyny i przeciążenia żelaza u myszy, co sugeruje, że antagonizm aktywności SMAD4 może zmniejszać ekspresję hepcydyny (19). Nadzieja dla przyszłościOverall, dzieło Gardenghi et al. (3) jest ekscytujące, ponieważ stanowi dowód na to, że choroby związane z nadmiernym obciążeniem żelazem można leczyć przez modulowanie ekspresji i / lub aktywności hepcydyny. Continue reading „Nalewka z hepcydyny wszystko leczy: potencjał dla terapeutów hepcydyny ad 5”