IL-1 i miażdżyca: mysi zwrot w ewoluującą ludzką historię ad

Jednak znaczenie tych badań dla ludzkiej miażdżycy pozostaje niepewne w przypadku braku bezpośrednich, randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych z udziałem ludzi. Od kilku lat obserwuje się potencjalną rolę prozapalnej cytokiny IL-1 w aterogenezie (4). Zarówno IL-1. i IL-1. aktywują receptor IL-1 typu I (IL-1R1), a antagonista receptora IL-1 (IL-1ra) konkurencyjnie hamuje ich wiązanie. Continue reading „IL-1 i miażdżyca: mysi zwrot w ewoluującą ludzką historię ad”

Regeneracja śródbłonka jako nowa strategia terapeutyczna ostrego uszkodzenia płuc ad 5

Można tego dokonać wprowadzając geny promujące FoxM1 lub cykl komórkowy do śródbłonka płucnego, chociaż musimy dokładnie zbadać jego wpływ na nowotworzenie. Uważa się, że leczenie czynnikami wzrostu, takimi jak czynnik wzrostu hepatocytów i czynnik wzrostu keratynocytów, sprzyja regeneracji komórek nabłonka i śródbłonka w modelach zwierzęcych (19) i może być skuteczne u pacjentów z ALI. Inne podejście do leczenia ALI może obejmować wykorzystanie komórek macierzystych do regeneracji uszkodzonej tkanki płucnej. Badania rekonstrukcji szpiku kostnego wykazały, że te komórki macierzyste mają potencjał różnicowania się w komórkach nabłonka i śródbłonka w płucach (20). Dożylna infuzja komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego może być korzystna w ALI, ponieważ mikrokrążenie płucne jest pierwszym napotkanym naczyniem kapilarnym, a tym samym pułapką komórek macierzystych, które mogą pomóc w regeneracji śródbłonka płucnego po urazie. Continue reading „Regeneracja śródbłonka jako nowa strategia terapeutyczna ostrego uszkodzenia płuc ad 5”

Hoofbeats, zebry i wgląd w insulinooporność cd

Obecnie głębsze fenotypowanie dwóch heterozygotów AKT2 R274H ujawniło zespół oporności na insulinę, który był związany z hepatosteozą, zwiększoną lipogenezą de novo i dyslipidemią metaboliczną, z podwyższonym poziomem TG w osoczu i obniżonym cholesterolem HDL. Z uwagi na to, że uważano, że AKT2 znajduje się w kanonicznej kaskadzie insulino-wanej supresji glukoneogenezy, obserwacje u pacjentów z mutacjami w linii płciowej AKT2 są zgodne z poglądem, że AKT2 jest dalsza od punktu rozgałęziania ścieżek, które modulują wątrobową glukozę. oraz wytwarzanie lipidów, szczególnie rozważane razem z hiperglikemią plus normolipemią obserwowaną u pacjentów z mutacjami INSR. Obserwacje wskazują, że lipogeneza wątroby i dyslipidemia utrzymują się u pacjentów z zaburzeniami czynnościowymi w AKT2, z zastrzeżeniem, że inne czynniki genetyczne lub środowiskowe były niekontrolowane i mogły być znaczące, biorąc pod uwagę heterogeniczność wielu klinicznych i biochemicznych cech między dwoma osobnikami, w tym zmienną lipoatrofia. Te wyniki (10), choć interesujące i potencjalnie ważne, należy interpretować ostrożnie. Continue reading „Hoofbeats, zebry i wgląd w insulinooporność cd”

Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych ad

Aby zbadać wytwarzanie IL-12 in situ w warunkach fizjologicznych, Becker i współpracownicy (9) opracowali transgeniczną mysz eksprymującą gen reporterowy pod kontrolą promotora podjednostki IL-12p40 (patrz ich artykuł w tym wydaniu JCI). Nieco niespodziewanie odkryli, że transkrypcja p40 jest ograniczona głównie do końcowego jelita krętego, gdzie jest wytwarzany przez podzestaw DC. Ostatnio stało się jasne, że p40 jest składnikiem nie tylko IL-12 (p40 / p35), ale także indukującej Th1 cytokiny IL-23 (p40 / p19) (10). Co uderzające, podwyższonej IL-12p40 w jelicie krętym, obserwowanej przez Becker i wsp., Towarzyszyło mRNA p19, ale nie p35 i zwiększone tworzenie kompleksu białkowego IL-23. IL-23 wytworzono w odpowiedzi na florę bakteryjną, ponieważ nie była wykrywalna w jelicie krętym myszy przebywających w warunkach wolnych od drobnoustrojów. Continue reading „Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych ad”

Mokre lub suche: labirynty wodne do przetłumaczenia dla myszy i ludzi czesc 4

Należy jednak zauważyć kilka kluczowych różnic w projektowaniu zadań. Jak już wspomniano, różnica w motywacyjnym pobudzeniu może leżeć u podstaw różnic w działaniu farmakologicznym (Tabela i Figura 1). Karl i wsp. (17) rozwiązali ten problem, wykorzystując zadanie serowe, wersję suchą . MWM, w którym myszy musiały pamiętać położenie nagrody żywności na okrągłej platformie. Continue reading „Mokre lub suche: labirynty wodne do przetłumaczenia dla myszy i ludzi czesc 4”

Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka

Geny Homeobox (Hox) kodują czynniki transkrypcyjne, które działają jako krytyczne regulatory wzrostu i różnicowania podczas embriogenezy. Podczas gdy w wielu badaniach zidentyfikowano zwiększoną ekspresję genów Hox w nowotworach, o wiele mniej wiadomo o mechanistycznej podstawie, dzięki której geny Hox ułatwiają rozwój nowotworu. W tym wydaniu JCI McCoy i współpracownicy wykazali, że transgeniczne myszy, które eksprymują homeoproteinę Six1 w komórkach nabłonka sutka, wykazują wzrost populacji komórek macierzystych / progenitorowych, a następnie rozwój guza, podczas gdy w osobnym badaniu Micalizzi i współpracownicy wykazują, że nadekspresja Six1 ułatwia przerzuty do komórek raka sutka, wywołując przemianę nabłonkowo-mezenchymalną (EMT) (patrz powiązane artykuły zaczynające się odpowiednio na stronach 2663 i 2678). Ich odkrycia sugerują, że Six1 jest centralnym mediatorem rozwoju raka piersi. Progresja raka piersi jest wysoce zorkiestrowanym procesem, który jest czymś więcej niż tylko nabyciem zwiększonej zdolności proliferacji komórkowej. Continue reading „Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka”

Solidny model in vivo dla ostrej białaczki limfoblastycznej prekursora komórek B ad 5

Wyprodukowaliśmy kilka solidnych modeli in vivo dla BCP ALL, z warunkową aktywacją E2A-PBX1, powodującą penetrację około 50% w wieku jednego roku (23). Kombinacja warunkowej aktywacji E2A-PBX1 i inaktywacji PAX5 zwiększyła penetrację do 100% przez 6 miesięcy życia. Co godne uwagi, ten model myszy dobrze odpowiada hipotezie roboczej opartej na badaniach sekwencjonowania u pacjentów z BCP ALL (17), z mutacjami zidentyfikowanymi w genach wpływających na samoodnawianie (E2A-PBX1), różnicowania komórek B (Pax5, Bcor) i sygnalizacji cytokinowej (Jak 1/3). Co ważne, infiltracja ośrodkowego układu nerwowego była obecna w modelach E2A-PBX1, co wskazuje, że mogą one być przydatne do badania białaczki CNS. Modele generowane przez Duque-Afonso i współpracowników na pewno będą interesujące dla społeczności badawczej ALL, ponieważ pozwalają na modelowanie BCP ALL u myszy z normalnym układem odpornościowym. Continue reading „Solidny model in vivo dla ostrej białaczki limfoblastycznej prekursora komórek B ad 5”

Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca ad

Delecja 21-bp w ramce została zidentyfikowana u jednej z dotkniętych osób z rodziny. Delecja 21 pb była również segregowana z chorobą w tej rodzinie; jednak ten wariant MEF2A został zidentyfikowany właśnie dlatego, że przebywał w dużym regionie, który jest ściśle związany z CAD i / lub MI w tej rodzinie, więc oczekuje się, że jego koagregacja ze stanem chorobowym dostarczy niewiele nowych informacji. W tym wstępnym raporcie delecja 21 pz była nieobecna u 119 niespokrewnionych osób z prawidłowymi angiogramami i stwierdzono, że zmienia ona zdolność białka MEF2A do aktywacji transkrypcji in vitro. Ta sama grupa opublikowała drugi artykuł (4), w którym badali gen MEF2A u 207 osób z CAD i 191 kontroli. Naukowcy odkryli 3 różne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu białkowego u łącznie 4 pacjentów z CAD, a żaden z nich w grupie kontrolnej. Continue reading „Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca ad”

Nalewka z hepcydyny wszystko leczy: potencjał dla terapeutów hepcydyny czesc 4

Docelowe dalsze mediatory wywołanej przez stan zapalny ekspresji hepcydyny, takie jak szlak sygnalizacji JAK / STAT, mogą również okazać się skuteczne w niedokrwistości stanu zapalnego. Podczas gdy inhibitory STAT3 hamują ekspresję hepcydyny in vitro, cytokina onkostatyna M, leptyna hormonowa i czynnik hamujący białaczkę cytokiny (LIF) wszystkie aktywują szlak STAT in vitro; Wykazano również, że onkostatyna M zwiększa ekspresję hepcydyny u myszy (11. 14). Figura Potencjalne sposoby, w których ekspresja i aktywność hepcydyny może być modulowana farmakologicznie. Na schemacie hepatocytów znajduje się kilka szlaków prowadzących do ekspresji hepcydyny. Continue reading „Nalewka z hepcydyny wszystko leczy: potencjał dla terapeutów hepcydyny czesc 4”

Warianty genów raka piersi: oddzielanie szkodliwych od nieszkodliwych ad

Większość VUS to substytucje pojedynczych nukleotydów (zwane również allelami błędnymi), które prowadzą do pojedynczej zmiany aminokwasu. Niektóre mutacje typu missens wyraźnie zmieniają funkcje BRCA1, takie jak te, które występują w domenach palca RING lub BRC (BRCA) lub indukują przesunięcia ramek poprzez zmianę miejsc składania. Niestety, dla większości VUS nie jest znany wpływ na funkcję białka. Szacuje się, że około 10% osób poddawanych badaniom genetycznym mutacji BRCA1 i BRCA2 będzie miało VUS (6), z wyższym odsetkiem VUS w populacjach pochodzenia pozaeuropejskiego, w którym testowano mniej osób. Tak więc kobiety, które już odczuwają znaczny niepokój w związku z ryzykiem zachorowania na raka, otrzymują niejednoznaczne informacje, gdy dowiedzą się, że mają VUS BRCA. Continue reading „Warianty genów raka piersi: oddzielanie szkodliwych od nieszkodliwych ad”