STALing odpowiedzi komórek B za pomocą CD22 ad

Podawanie tych antygenowych liposomów indukujących indukcję tolerancji SIGLEC (STAL, w których SIGLEC definiuje się jako wiążącą kwas sialowy a-Ig) do myszy znacząco zmniejszyło odpowiedzi przeciwciał IgM i IgG po kolejnych prowokacjach tymi samymi cząstkami, które nie mają CD22L (immunogenne liposomy). ). Wykazano indukcję tolerancji komórek B przez STAL dla kilku różnych Ag, w tym zarówno niezależnych od komórek T, jak i zależnych od limfocytów T. Do indukcji tolerancji wymagane były zarówno sprzężenie CD22, jak i BCR w tej samej komórce: liposomy zawierające tylko CD22L nie tłumiły globalnie odpowiedzi komórek B, a STAL nie tłumiły odpowiedzi Ab na niespokrewnione Ag. Zatem tolerancja wywołana przez STAL była specyficzna dla Ag (2). Continue reading „STALing odpowiedzi komórek B za pomocą CD22 ad”

Regeneracja śródbłonka jako nowa strategia terapeutyczna ostrego uszkodzenia płuc

Ostre uszkodzenie płuc (ALI) charakteryzuje się napływem obfitego w białko płynu obrzękniętego do przestrzeni powietrznych ze względu na zwiększoną przepuszczalność bariery pęcherzykowo-włośniczkowej. Uważa się, że mediatory zapalne odgrywają kluczową rolę w patogenezie tego zaburzenia. W tym wydaniu JCI Zhao i in. donoszą, że czynnik transkrypcyjny M1 (FoxM1) typu widełkowego indukuje regenerację śródbłonka i tym samym przywraca funkcję bariery śródbłonka po ALI (patrz odnośny artykuł zaczynający się na stronie 2333). Ich odkrycia podnoszą intrygującą możliwość, że promowanie regeneracji śródbłonka może być nową strategią terapeutyczną dla ALI. Continue reading „Regeneracja śródbłonka jako nowa strategia terapeutyczna ostrego uszkodzenia płuc”

Immunoterapia anty-TNF i reaktywacja gruźlicy: ujawniono inny mechanizm cd

Czyniąc to, ujawniają to, co uważamy za nowy potencjalny mechanizm neutralizacji TNF w celu promowania postępu gruźlicy. Wcześniejsze badania na myszach i embrionach danio pręgowanych wykazały zmienny wzrost obciążenia prącia w nieobecności TNF, od małych zmian do wielu rzędów wielkości (10. 13). Obserwacje te wskazują, że TNF bezpośrednio przyczynia się do kontroli prątków w makrofagach ziarniaka (10) i może również działać pośrednio w celu powstrzymania wzrostu prątków poprzez modulację tworzenia i / lub utrzymywania ziarniaków. Dodatkowe dowody sugerują, że blokada TNF może upośledzać kontrolę prątków w wyniku działania na limfocyty T. Continue reading „Immunoterapia anty-TNF i reaktywacja gruźlicy: ujawniono inny mechanizm cd”

Alchemia naprawy ścięgien: elementarz dla szalonego naukowca (S) cd

W przeciwieństwie do tego fragment Smad8 L + MH2 znacznie poprawił przyjęcie morfologii komórek podobnej do tenocytów, co sugeruje różnicowanie tenocytów. Zgodnie z tym pojęciem, syndetomowy i tenocytowy marker Scleraxis (3) indukowano przez kombinację BMP2 / Smad8 L + MH2 wraz z innymi charakterystycznymi genami tenocytów, takimi jak Six1, Six2, EphA4 i prokolagen typu I, Al (Col1A1) ( 5). Ekspresja większości markerów osteogennych (np. Receptora białkowego parathormonu / parathormonu związanego z receptorem i fosfatazy alkalicznej) była obniżona przez tenocytowy wyzwalacz BMP2 / Smad8 L + MH2, chociaż ekspresja osteokalcyny nie była. Intrygująco BMP2, ale nie TGF-. Continue reading „Alchemia naprawy ścięgien: elementarz dla szalonego naukowca (S) cd”

Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych ad 5

Dylemat dla osób stosujących układy modelowe u myszy do badania interakcji między jelitową florą bakteryjną a układem odpornościowym polega na tym, że pomimo rosnącej kontroli nad genetyną gospodarza, uzyskanej dzięki zastosowaniu myszy wsobnych ze zdefiniowanymi zmianami genetycznymi, nasza wiedza na temat składu i funkcji odpowiedniej flory jelitowej bakterii ogranicza się do zaledwie kilku bakterii. Ze względu na dużą różnorodność warunków mieszkaniowych mogą występować duże różnice w obrębie flory bakteryjnej, które mogą wpływać na stan aktywacji układu odpornościowego i interpretację eksperymentów w różnych laboratoriach. Dalsza identyfikacja odrębnych komensalnych i patogennych bakterii jelitowych oraz ich zdolność do kolonizacji i inwazji odrębnych przedziałów GIT pozwoli lepiej zrozumieć wzajemne oddziaływanie między różnymi bakteriami oraz między bakteriami a gospodarzem w fizjologii i chorobie. Podziękowania H. H. Continue reading „Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych ad 5”

Estrogen odmawia AIRE ad

(B) Kompleksy estrogenowe (E) / ER obniżają poziom AIRE poprzez metylację DNA. Chociaż mechanizm nie jest znany, ER może potencjalnie ułatwiać aktywność DNMT lub wiązać się z innymi czynnikami transkrypcyjnymi w celu wywołania metylacji DNA. Metylacja DNA powoduje wyciszenie genu AIRE z obniżoną zależną od AIRE ekspresją TSA, ucieczką samoreaktywnych komórek T z selekcji negatywnej i zmniejszeniem rozwoju Treg. Te efekty estrogenowe przyczyniają się do zwiększonej podatności na autoimmunizację. Podczas gdy genetyka jest głównym czynnikiem determinującym predyspozycje do chorób autoimmunologicznych, jasne jest, że płeć odgrywa także decydującą rolę w rozwoju choroby. Continue reading „Estrogen odmawia AIRE ad”

Solidny model in vivo dla ostrej białaczki limfoblastycznej prekursora komórek B

Ostra białaczka limfoblastyczna komórek B (BCP ALL) jest najczęstszym nowotworem złośliwym u dzieci. Podczas gdy terapie uległy znacznej poprawie w ciągu ostatnich czterech dekad, oporna choroba i późne efekty, które wynikają z chemioterapii cytotoksycznej, pozostają poważnymi problemami dla osób z BCP ALL. Udoskonalone narzędzia genetyczne doprowadziły do odkrycia licznych mutacji somatycznych związanych z BCP ALL, prowadząc do stworzenia ram dla genetycznej klasyfikacji BCP ALL. W tym wydaniu JCI Duque-Afonso et al. opracować dokładny model BCP ALL in vivo, który podsumowuje kluczowe cechy ludzkiej choroby, w tym nabyte mutacje w genach kodujących PAX5 i składniki szlaku JAK / STAT. Continue reading „Solidny model in vivo dla ostrej białaczki limfoblastycznej prekursora komórek B”

Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T cd

Ostatnio wykazano jednak, że insercja wektorów onkoowirusowych zachodzi preferencyjnie w pobliżu miejsc startu transkrypcji genów, potencjalnie zwiększając ryzyko zmiany ekspresji sąsiednich genów endogennych, podczas gdy wykazano, że wektory lentiwirusowe integrują się w obrębie genów jeszcze bardziej preferencyjnie, ale ponad na całej długości jednostek transkrypcyjnych zamiast blisko startowych miejsc transkrypcyjnych, w układzie prawdopodobnie mniej prawdopodobnym, aby wpływać na regulację endogennego genu (7. 9). Zdarzenia insercyjne związane z wektorami retrowirusowymi i lentiwirusowymi są również wzmocnione w aktywnie ekspresjonowanych genach. Obecne wektory lentiwirusowe mają delecje swoich regionów wzmacniacza i promotora i zamiast tego wykorzystują wewnętrzne elementy regulatorowe swoiste dla transgenu. Zatem wektory te mogą mniej aktywować sąsiadujące genomowe jednostki transkrypcyjne niż silne konstytutywne elementy regulatorowe obecne w długich końcowych powtórzeniach wszystkich obecnie wykorzystywanych standardowych wektorów retrowirusowych (8). Continue reading „Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T cd”

Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca ad 5

Warto zauważyć, że w wielu innych badaniach poszukiwano powiązania z przedwczesnym CAD i / lub MI i nie podkreślono powiązania z tym locus (1, 11-15), w tym dużego badania wykonanego przez autorów oryginalnego artykułu na temat MEF2A w nauce (11). Podsumowując, MEF2A może odgrywać ważną rolę w biologii sercowo-naczyniowej, a rzadkie warianty w MEF2A mogą wpływać na jego aktywność jako czynnika transkrypcyjnego in vitro, ale dostępne dowody genetyczne nie pokazują, że te mutacje odgrywają przyczynową rolę w CAD i / lub lub MI u ludzi. Podczas gdy dalsza analiza MEF2A może pomóc w uporządkowaniu jej roli, badania te (2. 4) są również cenne w przypominaniu nam, że replikacja i mnogość w ludzkich badaniach genetycznych są niezwykle ważne; te studia łączące implikują region, a nie pojedynczy gen; istnieją ograniczenia w ekstrapolacji ze skutku funkcjonalnego in vitro na konsekwencje medyczne in vivo; i że wyzwaniem jest określenie sposobu dziedziczenia i właściwej definicji fenotypu dla powszechnych chorób. Postępy w technologii ułatwiają gromadzenie takich danych (ale nie jest to łatwiejsze do interpretacji!), Zasady te będą coraz ważniejsze w nadchodzących latach. Continue reading „Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca ad 5”

Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii cd

Ponieważ są to wszystkie mechanizmy komplementarne, nawet mały zysk funkcji uzyskany w wyniku modyfikacji każdego z nich byłby znaczący. Alternatywnie, najbardziej przydatne byłyby próby dalszego zwiększenia bezpieczeństwa wzoru integracji wektora, zmniejszając w ten sposób wpływ wielokrotnych insercji w pojedynczych komórkach. Ten obszar badań jest bardzo aktywny i przewidujemy znacznie zwiększony repertuar technologii dostarczania genów w niezbyt odległej przyszłości (18, 19). Niezależnie od tych rozważań, wyniki przedstawione przez Imrena i wsp. (14) są obiecujące i mogą być nawet lepsze w komórkach a-talasemicznych, w których zmniejsza się konkurencja z ekspresją endogennej (3 -globiny (20). Continue reading „Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii cd”