Wzbogacanie genów

ZnalezioneWśród wzbogaconych genów ukierunkowanych na miRNA w szlaku rozwoju układu nerwowego były NLGN1 i NTF3. NLGN1 koduje neuroliginę 1, która jest postsynaptyczną cząsteczką adhezyjną zaangażowaną w regulację transmisji glutaminergicznej. Niedawno wykazano, że NLGN1 ulega ekspresji podczas chondrogenezy i wyznacza tożsamość komórkową chondrocytów stawowych.27 NTF3 koduje neurotrofinę-3, członka rodziny neurotrofin, która kontroluje przeżycie i różnicowanie neuronów ssaków. Białko jest blisko spokrewnione z czynnikiem wzrostu nerwów i neurotropowym czynnikiem pochodzenia mózgowego. W naszym zestawie danych priorytetowo traktowaliśmy gen NTF3 jako prawdopodobny cel miR-502-3 p i zaangażowany w patofizjologię OA. To odkąd NTF3 jest wysoce znacząco podwyższony (FC = 2,7, FDR = 6,6 × 10-6), a miR-502-3 p jest znacząco obniżony (FC = 0,8, FDR = 0,04) w uszkodzonej chrząstce OA, ekspresja NTF3 i miR -502-3 p było odwrotnie skorelowane (r = -0,57, p = 0,007), i są przewidywaną parą docelową mRNA-miRNA (wynik miTG = 0,473). Celowanie w takie dysfunkcjonalne oddziaływanie miRNA-mRNA może stanowić terapeutyczną obietnicę dla rozwoju przedklinicznego, na przykład poprzez zastosowanie miRNA naśladowców miR-502-3 p. Na przykładzie naszej funkcjonalnej walidacji bezpośrednie oddziaływanie docelowe miRNA-mRNA powinno być jednak starannie ocenione, na przykład, za pomocą testów lucyferazy. Ponadto, zalecamy, aby podejście oparte na systemach antyagomirowych lub transfekcjach miR naśladujących, a następnie sekwencjonowanie RNA, było podejmowane w celu uzyskania dokładnego zrozumienia wszystkich zaangażowanych mechanizmów biologicznych. Wreszcie, należy opracować narzędzia bioinformatyczne, które uwzględniają lub wykorzystują fakt, że sekwencja nasienia miRNA (nukleotydy 2 i 7) może być skierowana na region 3UTR wielu mRNA28 lub może wiązać się z innymi częściami gen. Razem, nasz interferome miRNA reprezentuje kompleksową spuściznę, aby bezpośrednio sondować interesujące miRNA z ich prawdopodobnymi szlakami sygnałowymi w dół, przewidywaniami celu i / lub doświadczalnymi walidacjami z odpowiednich baz danych. Fakt, że niektóre z tych narzędzi wykorzystują kryteria publikacji jako eksperymentalne walidacje par docelowych miRNA-mRNA, powinien podnieść świadomość, że może to zakłócić złożone interakcje docelowe miRA-mRNA, zamiast je oświetlać.

IL-1 i miażdżyca: mysi zwrot w ewoluującą ludzką historię czesc 4

Alexander i jego koledzy dostarczyli dane sugerujące, że sygnalizacja IL-1 zwiększa ekspresję metaloproteinazy 3 (MMP3) i że względny niedobór MMP3 u zwierząt z niedoborem IL-1R1 (3 może przyczyniać się do obserwowanych fenotypów naczyniowych miażdżycy. Te wyniki u myszy można interpretować jako zgodne z ochronną rolą sygnalizacji IL-1 w zaawansowanych blaszkach miażdżycowych. Implikacje dla IL-1. zahamowanie u ludzi. Odkrycia Aleksandra i wsp. Continue reading „IL-1 i miażdżyca: mysi zwrot w ewoluującą ludzką historię czesc 4”

Immunoterapia anty-TNF i reaktywacja gruźlicy: ujawniono inny mechanizm ad

Tutaj omawiamy wpływ tych odkryć, ponieważ odnoszą się one do istniejącej wiedzy na temat komórek T CD8 + i TNF w odporności na M. tuberculosis. Komórki T CD8 + i odporność na M. tuberculosis Odporność komórkowa jest kluczowa dla kontroli zakażenia M. tuberculosis i od dawna uznaje się, że komórki T CD4 + są ważnymi mediatorami odporności na M. Continue reading „Immunoterapia anty-TNF i reaktywacja gruźlicy: ujawniono inny mechanizm ad”

Alchemia naprawy ścięgien: elementarz dla szalonego naukowca (S) ad

Fasolki z kolei są połączone w wiązki przez epitenon, warstwa przylegająca do endotenonu, przez który krąży mikrokrążenie i zapewnia dostarczanie składników odżywczych (1, 2). W zależności od miejsca anatomicznego ścięgno może (np. Ścięgno zginacza ręki) lub nie (np. Ścięgno Achillesa) być umieszczone w pochwie maziowej (1, 2). Ontogeneza linii tenocytów dopiero zaczyna być rozumiana. Continue reading „Alchemia naprawy ścięgien: elementarz dla szalonego naukowca (S) ad”

Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych czesc 4

Anatomiczna architektura w różnych częściach GIT odzwierciedla jego rolę funkcjonalną w trawieniu, a także w obronie gospodarza (16). Zatem istnieją wyraźne różnice nie tylko w architekturze jelitowej nabłonka, ale także w gęstości komórek, które są ściśle związane z wrodzoną i adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną, takimi jak komórki wytwarzające czary, komórki Paneth, DC i limfocyty B i T . Ponadto różnice regionalne występują w obecności i gęstości śluzówkowych struktur limfoidalnych, takich jak naszywki Peyer a lub jelita krętego lub izolowane pęcherzyki limfatyczne (16). Jest prawdopodobne, że tkanka limfatyczna w GIT odgrywa ważną rolę w zlokalizowanych odpowiedziach immunologicznych na bakterie, które wypełniają odpowiedni przedział. Rzeczywiście, rozwój zlokalizowanego układu odpornościowego związanego z śluzówką jest tylko częściowo określony genetycznie; jest również funkcjonalnie zależny od obecności mikroflory bakteryjnej (17). Continue reading „Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych czesc 4”

Estrogen odmawia AIRE

Zmiany genetyczne są znanymi przyczynami chorób autoimmunologicznych; jednak występuje znacznie częstsza reakcja autoimmunologiczna u kobiet, co implikuje czynniki specyficzne dla płci w rozwoju choroby. Gen regulatorowy autoimmunizacji (AIRE) przyczynia się do utrzymania centralnej tolerancji, a całkowita utrata funkcji AIRE prowadzi do rozwoju autoimmunologicznego zespołu polendokrynopatii typu 1. W tym wydaniu JCI, Dragin i współpracownicy wykazują, że ekspresja AIRE jest obniżona u kobiet w wyniku zmian za pośrednictwem estrogenu w promotorze AIRE. Związek między estrogenem a redukcją AIRE może przynajmniej częściowo odpowiadać za zwiększoną częstość występowania choroby autoimmunologicznej u kobiet i ma potencjalny wpływ na terapię hormonem płciowym. Choroby autoimmunologiczne: różnice zależne od płci Występowanie chorób autoimmunologicznych rośnie na całym świecie; w związku z tym potrzeba zrozumienia podstaw autoimmunizacji nabrała nowego impulsu. Continue reading „Estrogen odmawia AIRE”

Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka czesc 4

Przedstawiono dowody ujawniające, w jaki sposób Six1 może działać w celu promowania nowotworów na najwcześniejszych etapach rozwoju poprzez zastosowanie nowych transgenicznych myszy, które indukowalnie eksprymują Six1 w mysich komórkach nabłonka sutka. Ekspresja szóstki doprowadziła do hiperplazji nabłonka i ekspansji pęcherzyków w ciągu pierwszych kilku tygodni. Ciągła ekspresja Szóstki doprowadziła do powstania agresywnych nowotworów charakteryzujących się wysoce rozbieżnym różnicowaniem nabłonka, obejmującym regiony wykazujące dowody EMT. Wykazano również, że ekspresja Six1 zwiększa frakcję komórek nabłonka wyrażających charakterystykę macierzystych / progenitorowych sutków: wyizolowane komórki nabłonka pierwotnego myszy ekspresjonujących Six1 wykazały zwiększoną ekspresję markerów powierzchni komórkowej CD24 i CD29 związanych z komórkami macierzystymi / progenitorowymi. zwiększony wzrost jako mammosfery, test odzwierciedlający samoodnawianie komórek. Continue reading „Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka czesc 4”

Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T ad

Niedawno przeprowadzono pełny rekonstytucję immunologiczną młodych chłopców za pomocą SCID-X1 przez transdukcję ich komórek szpiku kostnego CD34 + za pomocą wektora onkologirusowego kodującego pospolitą. łańcuch, a następnie reinfuzję transdukowanych komórek bez terapii warunkowej (rys. 1A) (4, 5). Te zachęcające wyniki były pierwszą jednoznaczną demonstracją skuteczności klinicznej terapii genowej. Jednak podekscytowanie było krótkotrwałe, ponieważ 3 z 11 zakwalifikowanych dzieci w tym badaniu klinicznym rozwinęło białaczkę limfocytów T związaną z mutagenezą insercyjną, w szczególności aktywację jedynie domeny 2 czynnika transkrypcyjnego LIMO2 (znanego jako LMO2) (6). Continue reading „Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T ad”

Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca czesc 4

O ile nie są przeprowadzane badania funkcjonalne i o ile dostępne testy nie mają potwierdzonego związku z chorobą in vivo, trudno jest stwierdzić, które obserwowane zmiany mogą być przyczynowe i które są klinicznie neutralnymi wariantami. (d) Obserwacja mutacji de novo, która występuje u osobnika dotkniętego chorobą (ale nie u jej biologicznych rodziców), co jest wyjątkowo rzadkie, zważywszy na niską spontaniczną szybkość mutacji u ludzi. (e) przekonujące efekty mutacji człowieka w systemie modelowym, takim jak model mysi in vivo z podsumowaniem fenotypu choroby u ludzi. Ponieważ MEF2A był tylko jednym z około 93 kandydujących genów w 15q26, jest oczywiście możliwe, że inny gen w regionie może jeszcze odgrywać rolę w CAD i / lub MI. Należy jednak zauważyć, że chociaż początkowy wynik LOD powyżej 4 jest uważany za znaczący w przypadku badania obejmującego cały genom, wynik ten jest ważny tylko przy założeniu autora, że w rodzinie z 13 z 21 dotkniętych osób, CAD i / lub MI segreguje jako cecha mendlowska, cechująca się autosomalną dominacją (2). Continue reading „Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca czesc 4”

Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii ad

W przypadku ludzkiej (3 -globiny, wysiłki te doprowadziły do początkowych sukcesów w uzyskiwaniu leczniczych poziomów specyficznej dla linii ekspresji a-globiny w potomstwie mysich komórek macierzystych przez dwie grupy badawcze (12, 13). W tym wydaniu JCI Imren i in. (14) wykazują, że ludzkie komórki macierzyste i progenitorowe transdukowane wektorem lentiwirusowym kodującym transgen. -Globin i wszczepiane do niedoboru odpornościowego myszy, eksprymują ludzką. -Globinę w ich potomstwie erytroidalnym na poziomach, które można by było przewidzieć w celu poprawy fenotypu sierpowatokomórkowego. Continue reading „Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii ad”