IL-1 i miażdżyca: mysi zwrot w ewoluującą ludzką historię

Zapalenie jest krytycznym elementem miażdżycy. IL-1 jest klasyczną prozapalną cytokiną związaną z miażdżycą. Rozpoczęto badanie kliniczne, w którym przeciwciało swoiste dla IL-1. jest badany pod kątem jego wpływu na zdarzenia sercowo-naczyniowe u pacjentów z miażdżycą. W tym wydaniu JCI, Alexander et al. Continue reading „IL-1 i miażdżyca: mysi zwrot w ewoluującą ludzką historię”

Regeneracja śródbłonka jako nowa strategia terapeutyczna ostrego uszkodzenia płuc ad 5

Można tego dokonać wprowadzając geny promujące FoxM1 lub cykl komórkowy do śródbłonka płucnego, chociaż musimy dokładnie zbadać jego wpływ na nowotworzenie. Uważa się, że leczenie czynnikami wzrostu, takimi jak czynnik wzrostu hepatocytów i czynnik wzrostu keratynocytów, sprzyja regeneracji komórek nabłonka i śródbłonka w modelach zwierzęcych (19) i może być skuteczne u pacjentów z ALI. Inne podejście do leczenia ALI może obejmować wykorzystanie komórek macierzystych do regeneracji uszkodzonej tkanki płucnej. Badania rekonstrukcji szpiku kostnego wykazały, że te komórki macierzyste mają potencjał różnicowania się w komórkach nabłonka i śródbłonka w płucach (20). Dożylna infuzja komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego może być korzystna w ALI, ponieważ mikrokrążenie płucne jest pierwszym napotkanym naczyniem kapilarnym, a tym samym pułapką komórek macierzystych, które mogą pomóc w regeneracji śródbłonka płucnego po urazie. Continue reading „Regeneracja śródbłonka jako nowa strategia terapeutyczna ostrego uszkodzenia płuc ad 5”

Hoofbeats, zebry i wgląd w insulinooporność cd

Obecnie głębsze fenotypowanie dwóch heterozygotów AKT2 R274H ujawniło zespół oporności na insulinę, który był związany z hepatosteozą, zwiększoną lipogenezą de novo i dyslipidemią metaboliczną, z podwyższonym poziomem TG w osoczu i obniżonym cholesterolem HDL. Z uwagi na to, że uważano, że AKT2 znajduje się w kanonicznej kaskadzie insulino-wanej supresji glukoneogenezy, obserwacje u pacjentów z mutacjami w linii płciowej AKT2 są zgodne z poglądem, że AKT2 jest dalsza od punktu rozgałęziania ścieżek, które modulują wątrobową glukozę. oraz wytwarzanie lipidów, szczególnie rozważane razem z hiperglikemią plus normolipemią obserwowaną u pacjentów z mutacjami INSR. Obserwacje wskazują, że lipogeneza wątroby i dyslipidemia utrzymują się u pacjentów z zaburzeniami czynnościowymi w AKT2, z zastrzeżeniem, że inne czynniki genetyczne lub środowiskowe były niekontrolowane i mogły być znaczące, biorąc pod uwagę heterogeniczność wielu klinicznych i biochemicznych cech między dwoma osobnikami, w tym zmienną lipoatrofia. Te wyniki (10), choć interesujące i potencjalnie ważne, należy interpretować ostrożnie. Continue reading „Hoofbeats, zebry i wgląd w insulinooporność cd”

Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych

Ssaki współistnieją w ogólnej symbiotycznej relacji z kompleksem komensalnej flory bakteryjnej, która kolonizuje przewód pokarmowy. Te bakterie jelitowe stykają się z komórkami układu odpornościowego śluzówki, w tym z DC. Omówiono mechanizmy interakcji między bakteriami jelitowymi a DC i rolą zlokalizowanych odpowiedzi immunologicznych żołądkowo-jelitowych. Choroba zapalna jelit związana jest z rozregulowaną odpowiedzią immunologiczną na florę bakteryjną jelit. Dzięki procesom ewolucyjnej i indywidualnej adaptacji ssaki współistnieją z szacunkowo 300 do 500 różnymi gatunkami komensalnych bakterii, które kolonizują przewód pokarmowy (GIT) w ogólnym związku symbiotycznym (1). Continue reading „Komórki dendrytyczne i jelitowa flora bakteryjna: rola zlokalizowanych śluzówkowych odpowiedzi immunologicznych”

Mokre lub suche: labirynty wodne do przetłumaczenia dla myszy i ludzi czesc 4

Należy jednak zauważyć kilka kluczowych różnic w projektowaniu zadań. Jak już wspomniano, różnica w motywacyjnym pobudzeniu może leżeć u podstaw różnic w działaniu farmakologicznym (Tabela i Figura 1). Karl i wsp. (17) rozwiązali ten problem, wykorzystując zadanie serowe, wersję suchą . MWM, w którym myszy musiały pamiętać położenie nagrody żywności na okrągłej platformie. Continue reading „Mokre lub suche: labirynty wodne do przetłumaczenia dla myszy i ludzi czesc 4”

Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka

Geny Homeobox (Hox) kodują czynniki transkrypcyjne, które działają jako krytyczne regulatory wzrostu i różnicowania podczas embriogenezy. Podczas gdy w wielu badaniach zidentyfikowano zwiększoną ekspresję genów Hox w nowotworach, o wiele mniej wiadomo o mechanistycznej podstawie, dzięki której geny Hox ułatwiają rozwój nowotworu. W tym wydaniu JCI McCoy i współpracownicy wykazali, że transgeniczne myszy, które eksprymują homeoproteinę Six1 w komórkach nabłonka sutka, wykazują wzrost populacji komórek macierzystych / progenitorowych, a następnie rozwój guza, podczas gdy w osobnym badaniu Micalizzi i współpracownicy wykazują, że nadekspresja Six1 ułatwia przerzuty do komórek raka sutka, wywołując przemianę nabłonkowo-mezenchymalną (EMT) (patrz powiązane artykuły zaczynające się odpowiednio na stronach 2663 i 2678). Ich odkrycia sugerują, że Six1 jest centralnym mediatorem rozwoju raka piersi. Progresja raka piersi jest wysoce zorkiestrowanym procesem, który jest czymś więcej niż tylko nabyciem zwiększonej zdolności proliferacji komórkowej. Continue reading „Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka”

Solidny model in vivo dla ostrej białaczki limfoblastycznej prekursora komórek B czesc 4

Konkurencyjne doświadczenia polegające na reopulacji wykazały 50-krotne zwiększenie samo odnawiania się prekursorów komórek B, które zostało wywołane przez ekspresję transgenu E2A-PBX1 w przedziale CD19 +. Co ciekawe, Duque-Afonso i współpracownicy zastosowali trzy promotory, które były aktywne na różnych etapach rozwoju komórek B, aby napędzać ekspresję Cre i odkryli, że częstotliwość rozwoju białaczki wzrastała wraz z wcześniejszą ekspresją transgenu E2A-PBX1. Duque-Afonso i in. przewidywał, że myszy, które rozwinęły BCP ALL, również uległy spontanicznym mutacjom w genach kodujących czynniki ważne dla transformacji komórek B; w związku z tym wykonano sekwencjonowanie całych eksonów (WES) izolowanych WSZYSTKICH komórek w celu identyfikacji kandydatów (23). Korzystając z analizy WES, zmienności liczby kopii (CNV) autorzy zidentyfikowali homozygotyczną delecję Pax5 u jednej z sześciu myszy. Continue reading „Solidny model in vivo dla ostrej białaczki limfoblastycznej prekursora komórek B czesc 4”

Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca ad

Delecja 21-bp w ramce została zidentyfikowana u jednej z dotkniętych osób z rodziny. Delecja 21 pb była również segregowana z chorobą w tej rodzinie; jednak ten wariant MEF2A został zidentyfikowany właśnie dlatego, że przebywał w dużym regionie, który jest ściśle związany z CAD i / lub MI w tej rodzinie, więc oczekuje się, że jego koagregacja ze stanem chorobowym dostarczy niewiele nowych informacji. W tym wstępnym raporcie delecja 21 pz była nieobecna u 119 niespokrewnionych osób z prawidłowymi angiogramami i stwierdzono, że zmienia ona zdolność białka MEF2A do aktywacji transkrypcji in vitro. Ta sama grupa opublikowała drugi artykuł (4), w którym badali gen MEF2A u 207 osób z CAD i 191 kontroli. Naukowcy odkryli 3 różne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu białkowego u łącznie 4 pacjentów z CAD, a żaden z nich w grupie kontrolnej. Continue reading „Warianty sekwencji MEF2A i choroba wieńcowa: zmiana serca ad”

Nalewka z hepcydyny wszystko leczy: potencjał dla terapeutów hepcydyny czesc 4

Docelowe dalsze mediatory wywołanej przez stan zapalny ekspresji hepcydyny, takie jak szlak sygnalizacji JAK / STAT, mogą również okazać się skuteczne w niedokrwistości stanu zapalnego. Podczas gdy inhibitory STAT3 hamują ekspresję hepcydyny in vitro, cytokina onkostatyna M, leptyna hormonowa i czynnik hamujący białaczkę cytokiny (LIF) wszystkie aktywują szlak STAT in vitro; Wykazano również, że onkostatyna M zwiększa ekspresję hepcydyny u myszy (11. 14). Figura Potencjalne sposoby, w których ekspresja i aktywność hepcydyny może być modulowana farmakologicznie. Na schemacie hepatocytów znajduje się kilka szlaków prowadzących do ekspresji hepcydyny. Continue reading „Nalewka z hepcydyny wszystko leczy: potencjał dla terapeutów hepcydyny czesc 4”

Warianty genów raka piersi: oddzielanie szkodliwych od nieszkodliwych

Osoby z mutacją w raku piersi 1, gen początkujący (BRCA1), są narażone na zwiększone ryzyko raka sutka lub jajnika, a zatem są kandydatami do strategii zmniejszania ryzyka, takich jak jajowodów i mastektomii. Powtarzającym się problemem w klinice jest to, że wiele wykrywalnych zmian w genie BRCA1 powoduje subtelne zmiany w białku, które nie są łatwo rozpoznawane jako szkodliwe (utrata funkcji) allele lub nieszkodliwe, a zatem nieistotne polimorfizmy. W tym numerze JCI, Chang, Sharan i współpracownicy opisują nowatorski system oceny ludzkich alleli BRCA1 pod kątem funkcji in vivo przy użyciu BAC zawierających ludzkie wektory BRCA1 w komórkach myszy i zarodkach (patrz odnośny artykuł od strony 3160). Strategia ta powinna zapewnić klinicystom nowe możliwości interpretowania wyników testów genetycznych wariantów BRCA1 oraz badaczy do badania podstawowych mechanizmów molekularnych funkcji BRCA1 w systemach modelowych in vivo. Problem wariantów BRCA o nieznanym znaczeniu w testach genetycznych Testy genetyczne pod kątem szkodliwych mutacji w raku piersi 1, gen wczesnego początku (BRCA1) i BRCA2 mogą dostarczyć kluczowych informacji do podejmowania decyzji klinicznych. Continue reading „Warianty genów raka piersi: oddzielanie szkodliwych od nieszkodliwych”