Solidny model in vivo dla ostrej białaczki limfoblastycznej prekursora komórek B czesc 4

Konkurencyjne doświadczenia polegające na reopulacji wykazały 50-krotne zwiększenie samo odnawiania się prekursorów komórek B, które zostało wywołane przez ekspresję transgenu E2A-PBX1 w przedziale CD19 +. Co ciekawe, Duque-Afonso i współpracownicy zastosowali trzy promotory, które były aktywne na różnych etapach rozwoju komórek B, aby napędzać ekspresję Cre i odkryli, że częstotliwość rozwoju białaczki wzrastała wraz z wcześniejszą ekspresją transgenu E2A-PBX1. Duque-Afonso i in. przewidywał, że myszy, które rozwinęły BCP ALL, również uległy spontanicznym mutacjom w genach kodujących czynniki ważne dla transformacji komórek B; w związku z tym wykonano sekwencjonowanie całych eksonów (WES) izolowanych WSZYSTKICH komórek w celu identyfikacji kandydatów (23). Korzystając z analizy WES, zmienności liczby kopii (CNV) autorzy zidentyfikowali homozygotyczną delecję Pax5 u jednej z sześciu myszy. Co więcej, rozszerzenie tych wyników na większą grupę myszy ujawniło, że 30% (13 z 43) zwierząt eksprymujących E2A-PBX1. Miało heterozygotyczne lub homozygotyczne delecje Pax5, któremu towarzyszyła zmniejszona ekspresja PAX5. Wynik ten jest uderzająco podobny do obserwacji klinicznych, ponieważ około 45% pacjentów z fuzjami E2A-PBX1 ma również delecje jednej lub obu kopii PAX5 (24). Duque-Afonso i współpracownik przekroczyli następnie warunkowe myszy E2A-PBX1 myszami, które były haplosufficient dla Pax5 i wykazały zmniejszoną latencję wystąpienia BCP ALL i zwiększoną penetrację fenotypu białaczkowego. Przed wystąpieniem białaczki ekspresjonujący E2A-PBXlp Pax5 + /. myszy wykazywały blokowanie do różnicowania przy przejściu pro-B do pre-B, jak przewidziano w modelu przedstawionym na Figurze 1. Białaczka E2A-PBX1 wytworzona w tym modelu mogła być podzielona na pre-BCR. i białaczki przed BCR +. Okazuje się, że ekspresja BCL6 wzrasta w komórkach, które mają aktywny pre-BCR (25), i u myszy eksprymujących E2A-PBXl, wysoki poziom ekspresji BCL6 doskonale korelował z obecnością aktywnego pre-BCR, z jednym wyjątkiem. Wyjątkowa mysz miała nonsensowną mutację połączonego przez X genu Bcor (dla korelatora BCL6), prowadząc do całkowitego braku produktu genu Bcor o pełnej długości. Te obserwacje łącznie sugerują intrygującą możliwość, że mutacja skrócona Bcor może blokować dojrzewanie BCC-6 przed BCR. do komórek pre-BCR +. Wreszcie, jak przewidziano w modelu (Figura 1), WES, a następnie ukierunkowane sekwencjonowanie Sangera, zidentyfikowało spontaniczne mutacje w genach kodujących elementy zarówno szlaku JAK / STAT, jak i szlaku RAS / MAPK. W szczególności 20 z 51 (39%) myszy nabyło mutacje w Jak1, Jak3, Ptpnll lub Il7r, a 10 z 51 (20%) nabrało mutacji w genach szlaku RAS / MAPK. Wykazano, że niektóre z tych mutacji zwiększają fosforylowane STAT5 (p-STAT), p-AKT lub p-ERK1 / 2, zgodnie z konstytutywną aktywacją szlaków JAK / STAT lub RAS / MAPK. Wnioski i perspektywa Duque-Afonso i in
[hasła pokrewne: co robić po wyrwaniu zęba, najlepsze buty do biegania, odkamieniacz do czajnika ]
[patrz też: prezent na imieniny dla mężczyzny, dieta bezglutenowa efekty, rezonans magnetyczny koszt ]