Solidny model in vivo dla ostrej białaczki limfoblastycznej prekursora komórek B ad

Aby ta strategia była skuteczna, czynniki prognostyczne muszą być solidne. Najbardziej użytecznymi zmiennymi prognostycznymi dla wszystkich osób z BCP ALL są: wiek, liczba białych krwinek (WBC) w momencie rozpoznania i status mutacji białaczek blastycznych (10). Tradycyjnie mutacje w komórkach białaczkowych oceniano za pomocą narzędzi cytogenetycznych. Konwencjonalna analiza cytogenetyczna, która jest obecnie rutynowo wspomagana przez narzędzia molekularne, takie jak FISH komórek międzyfazowych, może wykrywać nieprawidłowości w komórkach większości dzieci z BCP ALL (11, 12). Nieprawidłowości te zwykle przyjmują postać nieprawidłowych ilości chromosomów (ploidii) lub zrównoważonych translokacji chromosomalnych. Hiperdiploidia, zwykle w postaci trisomii chromosomów 4, 10 i 17, niesie korzystne rokowania (11), podczas gdy hipodiploidia (<44 chromosomów) daje gorsze rokowanie, a wyniki tych analiz są wykorzystywane do wyboru ryzyka. przystosowana terapia (13). Strukturalne anomalie chromosomalne mają również wpływ na rokowanie. Na przykład, zrównoważona translokacja t (4; 11) (q21; q23) prowadzi do produkcji onkogennego białka chimerycznego MLL-AF4, co prowadzi do złego rokowania, co skutkuje bardziej agresywną terapią u dzieci z tą translokacją (14). Pojawienie się macierzy nukleotydów o dużej gęstości i masywnie równoległych technik (sekwencja nowej generacji) zrewolucjonizowało dziedzinę odkrywania genów nowotworów (15, 16). Zastosowanie tych technik zidentyfikowało nawracające mutacje, takie jak warianty pojedynczego nukleotydu, małe insercje lub delecje (indele) i większe delecje, które są niewykrywalne pod względem cytogenetycznym w BCP ALL (17). Mutacje te obejmują geny kodujące czynniki krytyczne dla prawidłowego różnicowania komórek B (takie jak PAX5 i IKZF1), jak również te, które napędzają proliferację (takie jak IL-7R i NRAS). Pracująca hipoteza oparta na współwystępowaniu mutacji u pacjentów z BCP ALL sugeruje, że początkowe uszkodzenie (takie jak fuzja MLL-AF4) prowadzi do samoodnawiania komórek macierzystych, po którym następuje kolaboracja (taka jak delecja PAX5), która powoduje w zatrzymaniu rozwoju i mutacji w kluczowym szlaku sygnałowym (takim jak JAK1 / 2/3), który powoduje transformację białaczki (Figura i odn. 17). Ryc. Mutacje współpracy prowadzą do BCP ALL. W kontekście modelu E2A-PBX1, zmiana inicjująca (fuzja E2A-PBX1) jest wprowadzana do mysiej linii płciowej i skutkuje zwiększeniem samoodnowy i upośledzonym różnicowaniem prekursorów komórek B. Kolejne mutacje. które pojawiają się spontanicznie lub są wprowadzane do linii płciowej myszy. doprowadzić do całkowitego zablokowania różnicowania komórek B. Dalsze mutacje prowadzą do zwiększonej proliferacji lub zmniejszonej apoptozy, powodując nagromadzenie białaczkowych prekursorów limfocytów B [przypisy: połczyn zdrój uzdrowisko, jak oddychać przy bieganiu, owsianka na wodzie przepis ] [przypisy: połczyn zdrój uzdrowisko, laboratorium biała podlaska, woda w organiźmie człowieka ]