Określenie roli homeoproteiny Six1 w EMT i guzogeneza sutka czesc 4

Przedstawiono dowody ujawniające, w jaki sposób Six1 może działać w celu promowania nowotworów na najwcześniejszych etapach rozwoju poprzez zastosowanie nowych transgenicznych myszy, które indukowalnie eksprymują Six1 w mysich komórkach nabłonka sutka. Ekspresja szóstki doprowadziła do hiperplazji nabłonka i ekspansji pęcherzyków w ciągu pierwszych kilku tygodni. Ciągła ekspresja Szóstki doprowadziła do powstania agresywnych nowotworów charakteryzujących się wysoce rozbieżnym różnicowaniem nabłonka, obejmującym regiony wykazujące dowody EMT. Wykazano również, że ekspresja Six1 zwiększa frakcję komórek nabłonka wyrażających charakterystykę macierzystych / progenitorowych sutków: wyizolowane komórki nabłonka pierwotnego myszy ekspresjonujących Six1 wykazały zwiększoną ekspresję markerów powierzchni komórkowej CD24 i CD29 związanych z komórkami macierzystymi / progenitorowymi. zwiększony wzrost jako mammosfery, test odzwierciedlający samoodnawianie komórek. Zatem indukowany Six1 EMT był związany ze wzrostem populacji komórek macierzystych / progenitorowych i spontanicznym wzrostem guza. Micalizzi i in. (16) zastosowali podejście równoległe w celu zdefiniowania, w jaki sposób indukowany Six1 EMT ułatwia przerzuty nowotworu za pomocą testów ksenoprzeszczepowych. Nadekspresja szóstki w hodowanych ludzkich komórkach sutka spowodowała natychmiastowe morfologiczne EMT, a komórki z nadekspresją szóstki wykazywały znacznie zwiększoną skłonność do spontanicznych przerzutów w ortotopowych heteroprzeszczepach, jak również znacznie większą zdolność do przerzutów po iniekcji dosercowej. Analiza zmian transkrypcyjnych w komórkach z nadekspresją Six1 ujawniła aktywację TGF-a. sygnatura odpowiedzi i hamowanie TGF-a sygnalizacja w komórkach z nadekspresją Six1 znacznie zmniejszyła ich zdolność do przerzutów. Zgodnie z koncepcją, że Six1 może działać w celu promowania przerzutów w ludzkich nowotworach, analiza publicznie dostępnych zbiorów danych wykazała, że zwiększona ekspresja Six1 była przewidywana ze zmniejszenia czasu do przerzutów, nawrotów i przeżycia w raku sutka oraz złego rokowania w szeregu pacjentów. inne nowotwory. Przyszłe kierunki Obecne badania (15, 16) definiują centralną rolę szóstki w rozwoju różnych typów nowotworów, zapewniają wgląd w rolę indukowanego przez szóstkę EMT w rozwoju nowotworu i wskazują kierunki badań o znacznym potencjale. Szósty, jako czynnik transkrypcyjny, który jest mało wyrażany w tkankach dorosłych z wyjątkiem guzów, stanowi atrakcyjny cel terapeutyczny, ale selektywne hamowanie czynników transkrypcyjnych może być trudne. Jednak nowe modele myszy opracowane dla tych badań mogą być szczególnie przydatne do testowania i rafinowania odpowiednio ukierunkowanych inhibitorów. Dodatkowo, określenie, w jaki sposób Six1 zwiększa populację komórek macierzystych / progenitorowych i czy te wzrosty są bezpośrednio odpowiedzialne za dalszy rozwój nowotworu, może dostarczyć wglądu w stadium rozwoju nowotworu, w którym hamowanie Six1 może być najbardziej skuteczne. Podobnie, ustalenie, w jaki sposób Six1 aktywuje TGF-. sygnalizacja w komórkach piersi, czy to poprzez indukcję TGF-. sama lub za pośrednictwem jakiegoś alternatywnego mechanizmu, mogłaby lepiej określić, w jaki sposób ukierunkowane mogą być przerzuty indukowane przez Six1. Być może najważniejszym pytaniem będzie stopień, w jakim zidentyfikowane tutaj procesy indukowane Six1 są zaangażowane w rozwój ludzkiego raka sutka i jak możemy je przetłumaczyć dla korzyści klinicznych. Podziękowania DC Radisky jest wspierany przez Fundację Jamesa i Esther King oraz przez National Cancer Institute (CA122086 i CA128660) oraz Fundację Breast Cancer Susan G. Komen (FAS0703855). Przypisy Konflikt interesów: Autor zadeklarował brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J. Clin. Invest.119: 2528. 2531 (2009). doi: 10.1172 / JCI40555 Zobacz powiązane artykuły w Six1 rozszerza pulę komórek nabłonkowych macierzystych / progenitorowych myszy sutkowych i indukuje guzy sutka, które przechodzą przejście nabłonkowo-mezenchymalne, a homeoproteina szóstki indukuje komórki raka sutka ludzkie poddane zmianom nabłonkowo-mezenchymalnym i przerzutowi myszy poprzez zwiększenie TGF-. sygnalizacja.
[więcej w: co robić po wyrwaniu zęba, prezent na imieniny dla mężczyzny, odkamieniacz do czajnika ]
[przypisy: rumień na twarzy przyczyny, odżywki białkowe ranking, dieta south beach jadłospis ]