Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T czesc 4

HSC mogą być szczególnie podatne na mutagenezę insercyjną z powodu ich przedłużonej i zwiększonej zdolności replikacyjnej. Wiele genów kontrolujących samoodnawianie i proliferację ulega ekspresji w HSC, zanim zostanie odcięte podczas różnicowania, a zwiększona ekspresja genów predysponuje loci do insercji wektorów retrowirusowych i lentiwirusowych (7, 9). Insercje w tych miejscach mogą zatem konstytutywnie aktywować geny, które normalnie są odcięte podczas rozwoju krwiotwórczego, a tym samym przyczyniają się do leukemogenezy. Poprzez ukierunkowanie na bardziej dojrzałe komórki poprzez wstrzyknięcie we krwi, ryzyko to może zostać zmniejszone. Podejście in situ pozwala również uniknąć hodowli ex vivo komórek docelowych, co jest pożądane z wielu powodów. Stwierdzono, że hodowla ex vivo HSC, komórek progenitorowych, a nawet dojrzałych limfocytów T prowadzi do zaburzeń funkcji napocznienia i deficytów czynnościowych (14-16). Ponadto, hodowla ex vivo potencjalnie naraża komórki na czynniki zakaźne, surowicę i inne zagrożenia związane ze złożonymi i długotrwałymi manipulacjami i usuwa je z ich naturalnego mikrośrodowiska. Tak więc, dostarczanie in situ wektora do przenoszenia genów do prekursorów komórek T bez jakiegokolwiek wymogu hodowli ex vivo jest z natury atrakcyjnym podejściem. Mimo że wektor lentiwirusowy użyty w tym badaniu (10) został zaprojektowany jako swoisty dla komórek T, to także transdukował komórki nabłonka grasicy (17). Oddziaływanie tymocytów z komórkami nabłonka grasicy ma kluczowe znaczenie dla rozwoju komórek T. Zatem należy dalej oceniać wpływ na funkcję komórek nabłonka rumieniowego przez transdukcję ZAP-70. Zmiany w projekcie wektora mogą być konieczne w celu uzyskania zwiększonej specyficzności komórek T. Wstrzyknięcie wektora intronowego jest technicznie bardzo trudne zarówno u myszy, jak i u ludzi, ale prawdopodobnie stanowiło skuteczną korektę u mniej niż jednej czwartej myszy leczonych przez Adjali i in. (10). U ludzi cierpiących na SCID, potrzeba wstrzyknięcia do klatki piersiowej będzie prawdziwą przeszkodą, ponieważ u tych pacjentów grasica jest bardzo mała, zwykle mniejsza niż g, i pozbawiona tymocytów (18). Dlatego też może być trudno ustanowić to podejście do zastosowań klinicznych, nawet jeśli wskaźnik powodzenia mógłby zostać znacząco poprawiony dzięki zaawansowanym metodom obrazowania i optymalizacji w dużych modelach zwierzęcych. Pozostałe pytania i przyszłe kierunki Obserwacja, że długotrwała rekonstytucja funkcjonalnych komórek T jest możliwa do osiągnięcia przy użyciu tego podejścia u myszy jest zachęcająca. Jednakże, pomimo że limfocyty T mogą przetrwać wiele lat, uważa się, że trwała rekonstytucja i ciągłe wytwarzanie naiwnych komórek T wymaga korekty HSC o zdolności samoodnawiającej. Trwałość transdukcji wczesnych komórek progenitorowych grasicy, która prawdopodobnie odpowiada za pozytywne wyniki w tym badaniu, jest niejasna (10)
[przypisy: zanim zasnę chomikuj, ombre na cienkich włosach, najlepsze buty do biegania ]
[więcej w: zanim zasnę chomikuj, vegevit, mięsień podłopatkowy ]