Nowy kierunek terapii genowej: specyficzny transfer lentiwirusowy genu intratymicznego limfocytów T ad

Niedawno przeprowadzono pełny rekonstytucję immunologiczną młodych chłopców za pomocą SCID-X1 przez transdukcję ich komórek szpiku kostnego CD34 + za pomocą wektora onkologirusowego kodującego pospolitą. łańcuch, a następnie reinfuzję transdukowanych komórek bez terapii warunkowej (rys. 1A) (4, 5). Te zachęcające wyniki były pierwszą jednoznaczną demonstracją skuteczności klinicznej terapii genowej. Jednak podekscytowanie było krótkotrwałe, ponieważ 3 z 11 zakwalifikowanych dzieci w tym badaniu klinicznym rozwinęło białaczkę limfocytów T związaną z mutagenezą insercyjną, w szczególności aktywację jedynie domeny 2 czynnika transkrypcyjnego LIMO2 (znanego jako LMO2) (6). Dlatego obecnie rozważa się ponownie ryzyko i potencjalne korzyści terapii genowej. Kluczowe pytanie brzmi, czy wysoka częstość białaczki w tym badaniu była związana ze specyficznymi cechami tych dzieci lub ich docelowej populacji komórek CD34 +, konstytutywną ekspresją tego konkretnego transgenu sygnalizującego, lub aktywnością elementów wektorowych, takich jak wzmacniacze lub promotory, w przeciwieństwie do możliwość, że te poważne zdarzenia niepożądane stanowią poważne ryzyko związane ze stosowaniem dowolnego wektora integrującego do transdukcji długożyciowych komórek macierzystych lub progenitorowych. Rysunek Metody terapii genowej dla SCID. (A) Wcześniej (4, 5), po świadomej zgody rodziców, szpik kostny był otrzymywany od młodych chłopców z SCID-X1, którzy nie mieli identycznego dawcy HLA. Wybrano populację komórek CD34 + i komórki stymulowano do wzrostu w pożywce zawierającej 4% płodową surowicę cielęcą i suplementowano ligandem SCF, IL-3, Flt-3 (FLT-3L) i wzrostem megakariocytów i czynnikiem różnicowania ( MGDF). Komórki zostały poddane transdukcji za pomocą wektora niekompetentnego opartego na wirusach białaczki molekularnej (opartego na MLV) zawierającego wspólny. łańcuch (c) przez 3 dni. Komórki były reinfuzji do pacjentów bez preparatywnego schematu kondycjonowania. U większości chłopców dojrzałe i funkcjonalne komórki T zostały odtworzone. Niestety, 3 z 11 chłopców włączonych do tego badania klinicznego rozwinęło białaczkę limfocytów T powiązaną z wykorzystanym wektorem onkoowirusowym (6). (B) W tym wydaniu JCI, Adjali i współpracownicy donoszą (10), że wstrzyknęli specyficzny dla limfocytów T lentiwirusowy wektor kodujący ludzki ZAP-70 i wzmocniony GFP (eGFP) bezpośrednio w tym 8-12-tygodniowym ZAP- 70. /. myszy po operacji klatki piersiowej. Niektóre myszy częściowo odtwarzały dojrzałe i funkcjonalne komórki T. LTR, długie powtórzenia końcowe; LTR-SIN, self-inactivating LTR. Integracja retrowirusów niekompletnych z replikacją była wcześniej uważana za zasadniczo przypadkową, i oszacowano, że pojedyncze kopie genomów prowirusowych rozproszonych w całym genomie nie doprowadzą do aktywacji protoonkogenów.
[więcej w: woda w organiźmie człowieka, prezent na imieniny dla mężczyzny, połczyn zdrój uzdrowisko ]
[patrz też: przychodnia cepelek, diamed kraków, sirupus plantaginis ]