Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii czesc 4

Uważano, że insercje wektorów są w większości losowo rozdzielane w całym genomie jako pojedyncze kopie, a liczba komórek z insercjami była uważana za małą, co czyni ryzyko nieoczekiwanych zdarzeń mutagennych wysoce nieprawdopodobnymi. Nowsze badania wykazały, że insercja zarówno retrowirusa MLV, jak i wektorów lentiwirusowych nie jest rozprowadzana w sposób niezależny w powiązaniu z aktywnie eksprymowanymi genami (Figura 1) (8, 21). Na podstawie widocznej nadreprezentacji insercji w genach, które są związane z regulacją proliferacji i różnicowania, Imren et al. powodem tego może być niepokój w rozkładzie integracyjnym odnotowany w ich badaniu, ponieważ może to sugerować ryzyko mutacji genowej i późniejszego zaburzenia funkcji genu po zastosowaniu takich wektorów. Rysunek Rozkład integracji retrowirusa z genomem komórkowym. Wektory lenti- i inne wektory retrowirusowe często występują w pobliżu eksprymowanych genów. Integracja w lokalizacjach międzygenowych, zwłaszcza w odległościach większych niż 100 kbp od jakiegokolwiek znanego genu (I), ma najmniejszy wpływ na transkrypcję znanych genów. Wektory pochodne MLV wydają się preferować integrację w pobliżu początku transkrypcji (II), miejsca szczególnie prawdopodobnie zmieniającego ekspresję sąsiadujących genów endogennych. Wektory lentiwirusowe zdają się częściej włączać do genu (III), miejsca, w którym mniej prawdopodobne jest wpływanie na regulację genetyczną, ale potencjalnie bardziej prawdopodobne jest, że spowodują zakłócenia transkryptu mRNA endogennego genu. Należy uważać, aby nie zinterpretować tej uwagi. Chociaż wydaje się rozsądne, aby nie całkowicie wykluczyć możliwość, że wektory pochodzące z HIV mogą mieć pewien potencjał mutagenny, sama infekcja HIV nie jest związana jako mutagen z rozwojem raka. Wektory lentiwirusów mogą nie mieć 2 mechanizmów, za pomocą których ich macierzysty wirus typu dzikiego może skutecznie samoograniczać jakąkolwiek potencjalnie transformującą mutagenezę: immunogenność i zdolność do ograniczania żywotności zainfekowanej komórki. Jednak wektory lentiwirusa globiny również nie posiadają wysoce skutecznej kombinacji o długim końcu powtórzenia promotora i wzmacniacza, która wydaje się być główną przyczyną aktywacji onkogenu insercyjnego opartego na MLV i na wektorach MLV związanego z wektorem. Ponadto, nie można przewidzieć ani. – ani. -Globiny do wywoływania zmian sygnałowych onkogennych, jeśli ulegają ekspresji ektopicznej. Zatem jakiekolwiek rozważanie, że insercje lentiwirusa globiny lub innego rodzaju wektora integrującego z ekspresją swoistą dla krwinek czerwonych może być transformującym mutagenem, jest całkowicie teoretyczne w tym punkcie. Takie działania niepożądane mogą występować bardzo rzadko, ponieważ nie zostały zgłoszone w modelach mysich terapii genowej globiny
[patrz też: prezent na imieniny dla mężczyzny, tomografia komputerowa kraków nfz, operacja kręgosłupa szyjnego ]
[hasła pokrewne: vegevit, mięsień podłopatkowy, krwawienie z nosa icd 10 ]