Lenti na czerwono: postęp w terapii genowej ludzkiej hemoglobinopatii ad

W przypadku ludzkiej (3 -globiny, wysiłki te doprowadziły do początkowych sukcesów w uzyskiwaniu leczniczych poziomów specyficznej dla linii ekspresji a-globiny w potomstwie mysich komórek macierzystych przez dwie grupy badawcze (12, 13). W tym wydaniu JCI Imren i in. (14) wykazują, że ludzkie komórki macierzyste i progenitorowe transdukowane wektorem lentiwirusowym kodującym transgen. -Globin i wszczepiane do niedoboru odpornościowego myszy, eksprymują ludzką. -Globinę w ich potomstwie erytroidalnym na poziomach, które można by było przewidzieć w celu poprawy fenotypu sierpowatokomórkowego. niedokrwistość lub a-talasemia u dotkniętych osób. Jednak Imren i in. obecnie dowodzą częstej prowirusowej integracji transgenu .-globiny w obrębie genów, które odgrywają kluczową rolę regulacyjną w hematopoezie, co wzmacnia potrzebę dodatkowych badań w celu zapewnienia długotrwałego bezpieczeństwa tego podejścia w protokołach terapii genowej. Regulacja wektorowa i ekspresja Transgen lentiwirusowy stosowany przez Imrena i in. (14) reprezentuje jeden z najbardziej zaawansowanych i potężnych wektorów ekspresyjnych a-globiny dostępnych do tej pory. Jednak nawet przy tym wektorze potrzebne były dwie kopie na komórkę do ekspresji transgenu wysokiego poziomu. Autorzy spekulują, że dalsze optymalizacje będą wymagane do zastosowania klinicznego w celu osiągnięcia jeszcze wyższej ekspresji białka z kopii pojedynczego genu. Jest to ważny cel, biorąc pod uwagę, że schemat integracji w pobliżu genów ważnych dla regulacji hematopoezy obserwowany w tym badaniu wskazuje na możliwość potencjalnej długotrwałej toksyczności spowodowanej przez rozregulowanie lub przerwanie takich genów. Ponadto, wektor może wymagać modyfikacji, aby zawierał gen markera selekcyjnego (taki jak gen pośredniczący w cytotoksycznej oporności na lek w hematopoetycznych komórkach macierzystych), ponieważ w jego obecnej postaci skuteczność transferu genu może nie być wystarczająco wysoka, aby zmodyfikować wystarczający gen. liczba komórek macierzystych (15). W przeciwnym razie, nieodkrywalne wektory globiny mogą być użyteczne tylko wtedy, gdy zamierzony biorca ulegnie silnemu warunkowaniu mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem komórek zmodyfikowanych genami. Możliwe jest ekspresja transkrypcyjnie ukierunkowanego (3 -globiny i genu markera selekcyjnego działającego na poziomie hematopoetycznej komórki macierzystej (16); jednakże właściwości ekspresji i zakaźne miana takich wektorów dwufunkcyjnych nie są jeszcze optymalne, a niewiele badań skupiło się na potencjalnych skutkach ubocznych selekcji in vivo i wynikającej z tego wymuszonej ekspansji w przedziale komórek macierzystych. Czy możemy przewidzieć dalsze usprawnienia wektorowe. Istnieje wiele opcji dostrajania wydajności wektorowej. Obejmują one od wzmacniacza i projektowania promotora (np. Włączenie rozszerzonych elementów wzmacniających (17) lub zastosowanie dwukierunkowych promotorów do kierowania dwiema sekwencjami globin) do opracowania modułów wpływających na post-transkrypcyjną regulację ekspresji białek i inżynierii białek.
[przypisy: prezent na imieniny dla mężczyzny, najlepsze buty do biegania, laboratorium biała podlaska ]
[patrz też: rumień na twarzy przyczyny, odżywki białkowe ranking, dieta south beach jadłospis ]